“我們擁有國(guó)際上較大的脊索瘤患者群，對(duì)于脊索瘤，有很多關(guān)于發(fā)病機(jī)制的研究和了解方面的進(jìn)展。在過(guò)去的10-15年里，我們的主要發(fā)現(xiàn)是，沒(méi)有單一類(lèi)型的脊索瘤，全部的脊索瘤在特定的患者中的表現(xiàn)都是不同的。我們現(xiàn)在在法國(guó)有多種生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)別我們將來(lái)要面對(duì)的脊索瘤，并且已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用，根據(jù)特定患者調(diào)整治療方案的性。我們需要找到治療復(fù)發(fā)脊索瘤的方法，脊索瘤對(duì)化療反應(yīng)不佳，所以需找到治療她的新靶點(diǎn)、新方法，這樣可以使脊索瘤通過(guò)手術(shù)和放療治愈，然而直到現(xiàn)在我們沒(méi)有太多選擇。但是有很多研究正在進(jìn)行，我們正在這個(gè)領(lǐng)域做一些研究，試圖為這些患者找到一些新的治療方法。”

　　——INC法國(guó)福洛里希教授

　　脊索瘤是一種少見(jiàn)的低度腫瘤（低度腫瘤是指腫瘤細(xì)胞分化程度較高,異型性較小,惡性程度相對(duì)較低的一種腫瘤。）源自脊索胚胎殘留物，這解釋了它們?yōu)楹屋^常見(jiàn)發(fā)現(xiàn)于中線位置。脊索瘤通常是偶發(fā)的；然而，已經(jīng)出現(xiàn)了少見(jiàn)的家族性脊索瘤病例。事實(shí)上，編碼brachyury（一種用作脊索瘤診斷標(biāo)記的轉(zhuǎn)錄因子）的TBXT基因重復(fù)已被描述為家族性脊索瘤的易感性機(jī)制。此外，TBXT中常見(jiàn)的等位基因變異(rs2305089)與家族性和散發(fā)性脊索瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

　　盡管手術(shù)和放射治療(RT)技術(shù)取得了進(jìn)步，但這些腫瘤的長(zhǎng)期預(yù)后仍然很差，5年和10年無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)估計(jì)分別為65%和32%。然而，脊索瘤患者的臨床結(jié)果各不相同，疾病進(jìn)展可能由術(shù)前放射學(xué)特征、臨床特征、手術(shù)結(jié)果和少數(shù)生物標(biāo)志物決定。

　　如今，還沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分子預(yù)后或治療脊索瘤的生物標(biāo)志物?？紤]到手術(shù)和輔助放療的潛在并發(fā)癥率，評(píng)估和指導(dǎo)臨床決策的能力是脊索瘤的重要因素?？紤]到二代基因測(cè)序(NGS)，目前對(duì)脊索瘤分子生物標(biāo)志物與脊索瘤預(yù)后不良的關(guān)聯(lián)因素的研究有限，例如純合CDKN2A缺失、染色體22q缺失、PBRM1突變和SMARCB1丟失。

　　脊索瘤復(fù)發(fā)率高，并且迄今為止任何批準(zhǔn)的藥物治療都沒(méi)有很好的益處。對(duì)于手術(shù)和放療無(wú)法控制的復(fù)發(fā)性脊索瘤，迫切需要系統(tǒng)治療。脊索瘤基因分子改變的研究對(duì)于評(píng)估、指導(dǎo)臨床決策和識(shí)別治療診斷生物標(biāo)志物至關(guān)重要。

　　因此，基因測(cè)序的廣泛應(yīng)用促進(jìn)了治療診斷生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)識(shí)別和新療法的開(kāi)發(fā)。然而，很少有大型研究描述了脊索瘤的全基因組學(xué)描述，而目前不少相關(guān)研究要么受到使用全外顯子組測(cè)序（WES）分析的腫瘤數(shù)量較少或脊索瘤本身異質(zhì)性較高的限制。

　　國(guó)際顱底教授福教授

　　關(guān)于脊索瘤的新發(fā)現(xiàn)

　　2023年4月7日，福教授等相關(guān)研究人員在JNS上公布了他們關(guān)于脊索瘤的研究結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，福教授等通過(guò)使用WES、靶向NGS和RNA測(cè)序(RNAseq)分析，提供了64個(gè)同類(lèi)系列顱底和脊髓脊索瘤樣本的詳細(xì)基因組圖譜，揭示了脊索瘤發(fā)展?jié)撛诘尿?qū)動(dòng)事件、治療診斷標(biāo)記和結(jié)果相關(guān)的基因組特征。

　　方法：福教授等對(duì)2006年12月至2020年9月期間收集的64例顱底和脊髓脊索瘤樣本進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序(WES)、靶向二代測(cè)序和RNA測(cè)序，對(duì)臨床、組織學(xué)和放射學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。

　　患者特征：福教授團(tuán)隊(duì)，收集分析了62名原發(fā)性脊索瘤患者的臨床、放射學(xué)和組織學(xué)特征。全部納入的患者均為白人。平均隨訪時(shí)間為32.7個(gè)月（范圍3.0-134.7個(gè)月，中位26.9個(gè)月）。19名患者(30.6%)之前曾接受過(guò)治療，并因復(fù)發(fā)、未全切后或因腫瘤殘留較大而不建議進(jìn)行放療而被咨詢(xún)?？傮w而言，21名患者（33.9%）觀察到腫瘤復(fù)發(fā)。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）范圍為2.3至99.3個(gè)月（平均23.1±16.8個(gè)月，中位19.4個(gè)月）。12名患者（19.4%）死亡?？偵嫫冢∣S）范圍為3.0至134.7個(gè)月（平均30.2±23.5個(gè)月，中位26.1個(gè)月）。

　　研究結(jié)果

　　福教授等確定了以下基因的純合缺失CDKN2A/2B的純合缺失、PIK3CA突變以及影響SWI/SNF復(fù)合物改變（PBRM1和ARID1A）基因改變確定為潛在的治療診斷生物標(biāo)志物。使用匹配的種系WES，他們觀察到與普通人群中的分布相比，TBXT中常見(jiàn)遺傳變異（rs2305089；p.(Gly177Asp)）的出現(xiàn)頻率更高（97.8%，p<0.001）。PIK3CA突變被確定為短期無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)自生物標(biāo)志物（HR 10.68，p=0.0008）。CDKN2A/2B缺失在脊柱腫瘤和復(fù)發(fā)性腫瘤中更常見(jiàn)。

　　1、與其他已發(fā)表研究的結(jié)果一致，PBRM1突變和CDKN2A/2B純合缺失是我們研究隊(duì)列中觀察到的較常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)事件。

　　2、PBRM1突變被描述為中國(guó)顱底脊索瘤人群的一個(gè)不良預(yù)后因素。在我們的研究中，未發(fā)現(xiàn)PBRM1與不良無(wú)進(jìn)展生存期PFS或OS之間存在相關(guān)性。

　　3、SMARCB1或PBRM1等亞基的丟失會(huì)損害SWI/SNF復(fù)合物的穩(wěn)定性，導(dǎo)致EZH2過(guò)度表達(dá)，EZH2是PRC2復(fù)合物的酶催化亞基，可通過(guò)組蛋白3(H3K27me3)賴(lài)氨酸的甲基化修飾。因此，通過(guò)他澤司他靶向脊索瘤表觀遺傳改變，是EZH2，似乎是一種有前途的治療策略。此外，由于免疫刺激基因的富集，PBRM1失活似乎增強(qiáng)了對(duì)免疫治療的反應(yīng)，這表明免疫檢查點(diǎn)控制劑(ICIs)的潛在影響。

　　4、在60例不同脊索瘤患者中，觀察到影響SWI/SNF復(fù)合物和CDKN2A/2B缺失的突變的相互排斥性(p=0.001)，導(dǎo)致將這兩種改變視為脊索瘤的主要致癌機(jī)制。CDKN2A/2B缺失會(huì)導(dǎo)致CDK4/6過(guò)度激活。palbociclib（一種特定的CDK4/6控制劑）在脊索瘤細(xì)胞系和異種移植物中顯示出有希望的抗腫瘤作用，強(qiáng)化了這種改變作為潛在的治療診斷生物標(biāo)志物。

　　5、該研究還觀察到影響PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路基因的驅(qū)動(dòng)事件頻率相對(duì)較高，這在脊索瘤中已有報(bào)道，因此為繼續(xù)探索靶向PI3K信號(hào)傳導(dǎo)在脊索瘤治療中的效用提供了理論依據(jù)。PI3K/AKT/mTOR通路是參與細(xì)胞生長(zhǎng)、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞侵襲和藥物反應(yīng)的重要細(xì)胞通路，已被認(rèn)為是脊索瘤的潛在治療靶點(diǎn)。一些mTOR控制劑已在臨床前模型或晚期脊索瘤患者中進(jìn)行了試驗(yàn)研究，但腫瘤緩解反應(yīng)較差。近期，雙重mTORC1/2控制劑AZD8055在臨床前脊索瘤細(xì)胞系模型上顯示出良好的體內(nèi)抗腫瘤活性。此外，通過(guò)AZD8055控制mTOR增加了EGFR控制的功效，表明聯(lián)合治療策略在PI3K突變脊索瘤中具有良好的效果。

　　總而言之，數(shù)據(jù)表明，三分之一的脊索瘤的臨床可成藥物基因都觀察到基因組學(xué)方面的改變。（our analysis revealed that one-third of chordomas(20/60)have genomic alterations in clinically druggable genes.）

　　6、即使在很大一部分人群中觀察到rs2305089單核苷酸多態(tài)性(SNP)，大多數(shù)人也不會(huì)發(fā)展為脊索瘤，這表明該SNP具有腫瘤細(xì)胞優(yōu)勢(shì)，并且需要其他分子機(jī)制來(lái)驅(qū)動(dòng)脊索瘤發(fā)生。對(duì)脊索瘤細(xì)胞模型研究的觀察也強(qiáng)化了TBXT在脊索瘤發(fā)生中的原始作用，在脊索瘤細(xì)胞模型中，TBXT控制可控制腫瘤生長(zhǎng)。盡管初期的結(jié)果令人沮喪，但脊索瘤中brachyury的過(guò)度表達(dá)已成為活性疫苗的一個(gè)有吸引力的目標(biāo)。然而，與疫苗無(wú)關(guān)，brachyury特異性T細(xì)胞的存在表明存在抗癌免疫力，這對(duì)于評(píng)估brachyury靶向疫苗與ICI藥物之間的關(guān)聯(lián)是令人鼓舞的。

　　7、考慮到脊索瘤在生長(zhǎng)概況和侵襲性方面的異質(zhì)性，其對(duì)腫瘤的綜合治療管理具有挑戰(zhàn)性。鑒于其復(fù)發(fā)率較高，在初次切除后關(guān)于術(shù)后放療的決定，應(yīng)考慮進(jìn)一步進(jìn)行治療的必要性。事實(shí)上，在反復(fù)復(fù)發(fā)的情況下，反復(fù)的手術(shù)或放療，并不總是能實(shí)現(xiàn)的，或者具有挑戰(zhàn)性。此外，考慮到潛在的手術(shù)和放療并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生難以平衡治療導(dǎo)致的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量的獲益。盡管已經(jīng)描述了許多臨床、放射學(xué)或免疫組織學(xué)的相關(guān)預(yù)后因素，但對(duì)于治療方面的分層尚難以予以明確的臨床指導(dǎo)意見(jiàn)。因此，生物分子預(yù)后標(biāo)志物對(duì)于判斷不同類(lèi)型的脊索瘤的治療性至關(guān)重要。在我們的單因素分析中，除了ki-67生長(zhǎng)指數(shù)、脊柱位置和既往治療等經(jīng)典預(yù)后因素外，11 PIK3CA突變和CDKN2A/2B缺失與較差的無(wú)進(jìn)展生存期PFS相關(guān)（分別為p=0.003和p=0.01）。在我們的多因素分析中，PIK3CA突變是脊索瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)自不良預(yù)后因素(p=0.0008)、也與高轉(zhuǎn)移率相關(guān)(p=0.02)。

　　詳細(xì)研究數(shù)據(jù)分析

　　反復(fù)突變的基因：通過(guò)使用WES或靶向NGS分析60名不同的脊索瘤患者，獲得了脊索瘤的全基因組學(xué)情況，并將致病性變異（PV）作為驅(qū)動(dòng)事件進(jìn)行管理（圖1A）。

　　圖示：通過(guò)WES或NGS分析60個(gè)脊索瘤樣本的分子結(jié)果(A)，代表脊索瘤的基因驅(qū)動(dòng)事件。在每個(gè)腫瘤中，驅(qū)動(dòng)事件由基因（行）和突變類(lèi)型指示（參見(jiàn)關(guān)鍵字）。使用WES分析的46個(gè)脊索瘤的等位基因特異性拷貝數(shù)的編譯基因組圖譜(B)。該圖表示在整個(gè)基因組中觀察到的拷貝數(shù)增加或減少的比例（紅色表示增加，藍(lán)色表示雜合性損失）。CNV<-50%表示丟失2個(gè)等位基因拷貝（純合缺失）。

　　原發(fā)性和復(fù)發(fā)性脊索瘤比較：對(duì)腫瘤（同一患者的原發(fā)腫瘤和局部復(fù)發(fā)腫瘤）進(jìn)行WES。有趣的是，與原發(fā)腫瘤相反，這兩個(gè)復(fù)發(fā)腫瘤具有CDKN2A和CDKN2B的純合缺失（圖2）。這一結(jié)果表明CDKN2A/2B缺失可能是腫瘤侵襲性的標(biāo)志物，因?yàn)镃DKN2A/2B缺失是CDK4/CDK6控制劑反應(yīng)的已知生物標(biāo)志物。

　　圖示：骶骨原發(fā)性(A)與其局部復(fù)發(fā)(B)脊索瘤CNV特征之間的比較。我們?cè)趶?fù)發(fā)脊索瘤中觀察到CDKN2A/2B的純合缺失（紅色箭頭）。黃色星星表示脊索瘤。

　　與患者特征和預(yù)后相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因事件：在使用WES或靶向NGS分析的60名患者中，我們分析了4種較常見(jiàn)的基因組改變與臨床特征之間的相關(guān)性。脊柱位置比顱底位置更常與CDKN2A/2B丟失相關(guān)(p=0.008)。女性患者比男性患者更頻繁地發(fā)生TBXT事件（增益或SNV）（p=0.003）。CDKN2A/2B損失與Ki-67生長(zhǎng)指數(shù)≥6%之間存在相關(guān)性(p=0.01)。

　　脊柱位置(p=0.016)、既往治療史(p=0.0006)和Ki-67生長(zhǎng)指數(shù)≥6%(p=0.009)與不良無(wú)進(jìn)展生存期PFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。僅接受過(guò)既往治療的患者的OS低于未接受治療的患者(p=0.002)。CDKN2A/2B缺失和PIK3CA突變狀態(tài)與較短的PFS相關(guān)。

　　脊索瘤患者無(wú)進(jìn)展生存期PFS和OS的單因素分析：

　　圖示：60個(gè)相應(yīng)脊索瘤樣本中CDKN2A/2B缺失(A)和PIK3CA突變狀態(tài)(B)對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期PFS的預(yù)后價(jià)值（單變量分析）。WT=野生型。

　　成對(duì)原發(fā)性和復(fù)發(fā)性比較：對(duì)2對(duì)腫瘤（同一患者的原發(fā)腫瘤和局部復(fù)發(fā)腫瘤）進(jìn)行WES，測(cè)序深度相同。有趣的是，與原發(fā)腫瘤相反，這兩個(gè)復(fù)發(fā)腫瘤具有CDKN2A和CDKN2B的純合缺失（圖2）。這一結(jié)果表明CDKN2A/2B缺失可能是腫瘤侵襲性的標(biāo)志物，因?yàn)镃DKN2A/2B缺失是CDK4/CDK6控制劑反應(yīng)的已知生物標(biāo)志物。

　　圖示：骶骨原發(fā)性脊索瘤(A)與其局部復(fù)發(fā)(B)的CNV特征之間的比較。我們?cè)趶?fù)發(fā)腫瘤中觀察到CDKN2A/2B的純合缺失（紅色箭頭）。黃色星星表示腫瘤。

　　與患者特征和預(yù)后相關(guān)的軀體驅(qū)動(dòng)景觀：在使用WES或靶向NGS分析的60名患者中，我們分析了4種較常見(jiàn)的基因組改變與臨床特征之間的相關(guān)性。脊柱位置比顱底位置更常與CDKN2A/2B丟失相關(guān)(p=0.008)。女性患者比男性患者更頻繁地發(fā)生TBXT事件（增益或SNV）（p=0.003）。CDKN2A/2B損失與Ki-67標(biāo)記指數(shù)≥6%之間存在相關(guān)性(p=0.01)。

　　脊柱位置(p=0.016)、既往治療史(p=0.0006)和Ki-67標(biāo)記指數(shù)≥6%(p=0.009)與不良PFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性。僅接受過(guò)既往治療的患者的OS顯著低于未接受治療的患者(p=0.002)。CDKN2A/2B缺失和PIK3CA突變狀態(tài)與較短的PFS顯著相關(guān)。

　　脊索瘤患者PFS和OS的單因素分析

　　圖示：60個(gè)相應(yīng)脊索瘤樣本中CDKN2A/2B缺失(A)和PIK3CA突變狀態(tài)(B)對(duì)PFS的預(yù)后價(jià)值（單變量分析）。WT=野生型。

　　在我們的多變量分析中，只有PIK3CA突變狀態(tài)和既往治療是PFS的獨(dú)自評(píng)估因素?zé)o進(jìn)展生存期生存分析。

　　RNA分析：根據(jù)基因表達(dá)圖譜觀察到2個(gè)聚類(lèi)（A、B）。與B組(n=17)相比，A組(n=20)的脊髓脊索瘤比例較高，而B(niǎo)組的顱底脊索瘤比例較高(p=0.003)。兩組之間的無(wú)進(jìn)展生存期PFS沒(méi)有差異(p=0.44)。在差異分析中，我們測(cè)試了Reactome數(shù)據(jù)庫(kù)(https://reactome.org)產(chǎn)生的一組基因的富集。正如預(yù)期的那樣，我們發(fā)現(xiàn)該組細(xì)胞周期基因富集，Ki-67生長(zhǎng)指數(shù)≥6%(p=6.84e-09)。關(guān)于脊索瘤的位置、隨訪期間的復(fù)發(fā)以及之前的治療，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的富集。

　　熱圖表示2000個(gè)基因的聚類(lèi)，每個(gè)基因具有較高方差。每列代表一個(gè)腫瘤，而每行代表一個(gè)基因。根據(jù)基因表達(dá)譜觀察到兩個(gè)大簇（A、B）。

　　結(jié)論

　　在當(dāng)前的研究中，福教授團(tuán)隊(duì)確定了脊索瘤發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)基因事件，如PBRM1突變、PIK3CA突變、TBXT改變或CDKN2A/2B的純合缺失，這些事件可能被認(rèn)為是潛在的治療通路或靶點(diǎn)，并且可以確定具有較大潛力的新治療方法。在對(duì)脊索瘤預(yù)后方面，PIK3CA和CDKN2A/2B突變可被認(rèn)為是預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。　　

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