“我們擁有國際上較大的脊索瘤患者群體，在脊索瘤的發(fā)病機制研究和理解方面取得了顯著進展。在過去10至15年間，我們的一項重要發(fā)現(xiàn)是，脊索瘤并非單一類型，它在不同患者中的表現(xiàn)各異。目前，在法國我們已經(jīng)開發(fā)出多種生物標記物，用于識別未來可能面臨的脊索瘤類型，并已開始實際應用，以實現(xiàn)對治療方案針對特定患者的優(yōu)化。我們需要尋找針對復發(fā)性脊索瘤的治療方法，由于脊索瘤對化療反應不佳，則必須探索新的治療靶點和手段，以期通過手術和放療實現(xiàn)治愈。盡管目前我們的選擇有限，但眾多研究正在積極開展中。我們正致力于這一領域的研究，力求為患者尋找更多新的治療方法。”

　　——Sebastien Froelich教授

　　脊索瘤是一種罕見的低度腫瘤(低度腫瘤是指腫瘤細胞分化程度較高,異型性較小,惡性程度相對較低的一種腫瘤。)源自脊索胚胎殘留物，這解釋了它們?yōu)楹纬Ｒ姲l(fā)現(xiàn)于中線位置。脊索瘤通常是偶發(fā)的;然而，已經(jīng)出現(xiàn)了罕見的家族性脊索瘤病例。事實上，編碼brachyury(一種用作脊索瘤診斷標記的轉錄因子)的TBXT基因重復已被描述為家族性脊索瘤的易感性機制。此外，TBXT中常見的等位基因變異 (rs2305089) 與家族性和散發(fā)性脊索瘤的風險增加顯著相關。

　　盡管手術和放射治療 (RT) 技術取得了進步，但這些腫瘤的長期預后仍然很差，5 年和 10 年無進展生存率 (PFS) 估計分別為 65% 和 32%。然而，脊索瘤患者的臨床結果各不相同，疾病進展可能由術前放射學特征、臨床特征、手術結果和少數(shù)生物標志物決定。

　　如今，還沒有經(jīng)過驗證的分子預后或治療脊索瘤的生物標志物。考慮到手術和輔助放療的潛在并發(fā)癥率，預測和指導臨床決策的能力是脊索瘤的重要因素?？紤]到二代基因測序 (NGS)，目前對脊索瘤分子生物標志物與脊索瘤預后不良的關聯(lián)因素的研究非常有限，例如純合 CDKN2A 缺失、染色體 22q 缺失、PBRM1突變和 SMARCB1 丟失。

　　脊索瘤復發(fā)率高，并且迄今為止任何批準的藥物治療都沒有很好的益處。對于手術和放療無法控制的復發(fā)性脊索瘤，迫切需要系統(tǒng)治療。脊索瘤基因分子改變的研究對于預測、指導臨床決策和識別治療診斷生物標志物至關重要。

　　因此，基因測序的廣泛應用促進了治療診斷生物標志物的發(fā)現(xiàn)識別和新療法的開發(fā)。然而，很少有大型研究描述了脊索瘤的全基因組學描述，而目前不少相關研究要么受到使用全外顯子組測序(WES)分析的腫瘤數(shù)量較少或脊索瘤本身異質(zhì)性較高的限制。

　　一、國際顱底大咖福教授關于脊索瘤的新發(fā)現(xiàn)

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下世界神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)顱底手術委員會前主席Sebastien Froelich教授(塞巴斯蒂安·福洛里希，“福教授”)發(fā)表了關于脊索瘤的研究結果。在這項研究中，福教授等通過使用 WES、靶向 NGS 和 RNA 測序 (RNAseq)分析，提供了 64 個同類系列顱底和脊髓脊索瘤樣本的詳細基因組圖譜，揭示了脊索瘤發(fā)展?jié)撛诘尿寗邮录?、治療診斷標記和結果相關的基因組特征。

　　方法：福教授對 2006 年 12 月至 2020 年 9 月期間收集的 64 例顱底和脊髓脊索瘤樣本進行了全外顯子組測序 (WES)、靶向二代測序和 RNA 測序，對臨床、組織學和放射學數(shù)據(jù)進行回顧性分析。

　　患者特征：福教授團隊，收集分析了62 名原發(fā)性脊索瘤患者的臨床、放射學和組織學特征。所有納入的患者均為白人。平均隨訪時間為 32.7 個月(范圍 3.0-134.7 個月，中位 26.9 個月)。19 名患者 (30.6%) 之前曾接受過治療，并因復發(fā)、未全切后或因腫瘤殘留較大而不建議進行放療而被轉診?？傮w而言，21 名患者(33.9%)觀察到腫瘤復發(fā)。無進展生存期(PFS) 范圍為 2.3 至 99.3 個月(平均 23.1 ± 16.8 個月，中位 19.4 個月)。12 名患者(19.4%)死亡?？偵嫫?OS) 范圍為 3.0 至 134.7 個月(平均 30.2 ± 23.5 個月，中位 26.1 個月)。

　　研究結果

　　福教授確定了以下基因的純合缺失CDKN2A/2B 的純合缺失、PIK3CA 突變以及影響SWI/SNF復合物改變(PBRM1 和 ARID1A)基因改變確定為潛在的治療診斷生物標志物。使用匹配的種系WES，他們觀察到與普通人群中的分布相比，TBXT中常見遺傳變異(rs2305089;p.(Gly177Asp))的出現(xiàn)頻率更高(97.8%，p < 0.001)。PIK3CA 突變被確定為短期無進展生存期的獨立生物標志物(HR 10.68.p = 0.0008)。CDKN2A/2B 缺失在脊柱腫瘤和復發(fā)性腫瘤中更常見。

　　1、與其他已發(fā)表研究的結果一致，PBRM1 突變和 CDKN2A/2B 純合缺失是我們研究隊列中觀察到的常見驅動事件。

　　2、PBRM1突變被描述為中國顱底脊索瘤人群的一個顯著不良預后因素。在我們的研究中，未發(fā)現(xiàn) PBRM1 與不良無進展生存期PFS 或 OS 之間存在相關性。

　　3、SMARCB1 或 PBRM1 等亞基的丟失會破壞 SWI/SNF 復合物的穩(wěn)定性，導致 EZH2 過度表達，EZH2 是 PRC2 復合物的酶催化亞基，可通過組蛋白3 (H3K27me3) 賴氨酸的甲基化修飾。因此，通過他澤司他靶向脊索瘤表觀遺傳改變，尤其是 EZH2.似乎是一種有前途的治療策略。此外，由于免疫刺激基因的富集，PBRM1 失活似乎增強了對免疫治療的反應，這表明免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 的潛在影響。

　　4、在60 例不同脊索瘤患者中，觀察到影響 SWI/SNF 復合物和 CDKN2A/2B 缺失的突變的相互排斥性 (p = 0.001)，導致將這兩種改變視為脊索瘤的主要致癌機制。CDKN2A/2B 缺失會導致 CDK4/6 過度激活。palbociclib(一種特定的 CDK4/6 抑制劑)在脊索瘤細胞系和異種移植物中顯示出有希望的抗腫瘤作用，強化了這種改變作為潛在的治療診斷生物標志物。

　　5、該研究還觀察到影響 PI3K/AKT/mTOR 信號通路基因的驅動事件頻率相對較高，這在脊索瘤中已有報道，因此為繼續(xù)探索靶向 PI3K 信號傳導在脊索瘤治療中的效用提供了理論依據(jù)。PI3K/AKT/mTOR通路是參與細胞生長、腫瘤發(fā)生、細胞侵襲和藥物反應的重要細胞通路，已被認為是脊索瘤的潛在治療靶點。一些mTOR 抑制劑已在臨床前模型或晚期脊索瘤患者中進行了試驗研究，但腫瘤緩解反應較差。最近，雙重 mTORC1/2 抑制劑 AZD8055 在臨床前脊索瘤細胞系模型上顯示出良好的體內(nèi)抗腫瘤活性。此外，通過 AZD8055 抑制 mTOR 增加了 EGFR 抑制的功效，表明聯(lián)合治療策略在 PI3K 突變脊索瘤中具有良好的效果。

　　總而言之，數(shù)據(jù)表明，三分之一的脊索瘤的臨床可成藥物基因都觀察到基因組學方面的改變。(our analysis revealed that one-third of chordomas (20/60) have genomic alterations in clinically druggable genes.)

　　6、即使在很大一部分人群中觀察到 rs2305089 單核苷酸多態(tài)性 (SNP)，大多數(shù)人也不會發(fā)展為脊索瘤，這表明該 SNP 具有腫瘤細胞優(yōu)勢，并且需要其他分子機制來驅動脊索瘤發(fā)生 。對脊索瘤細胞模型研究的觀察也強化了 TBXT 在脊索瘤發(fā)生中的原始作用，在脊索瘤細胞模型中，TBXT 抑制可抑制腫瘤生長。盡管最初的結果令人沮喪，但脊索瘤中brachyury的過度表達已成為活性疫苗的一個有吸引力的目標。然而，與疫苗無關，brachyury 特異性 T 細胞的存在表明存在抗癌免疫力，這對于評估 brachyury 靶向疫苗與 ICI藥物 之間的關聯(lián)是令人鼓舞的。

　　7、考慮到脊索瘤在生長概況和侵襲性方面的異質(zhì)性，其對腫瘤的綜合治療管理具有挑戰(zhàn)性。鑒于其復發(fā)率較高，在初次切除后關于術后放療的決定，應考慮進一步進行治療的必要性。事實上，在反復復發(fā)的情況下，反復的手術或放療，并不總是能實現(xiàn)的，或者非常具有挑戰(zhàn)性。此外，考慮到潛在的手術和放療并發(fā)癥風險，醫(yī)生難以平衡治療導致的并發(fā)癥風險和生活質(zhì)量的獲益。盡管已經(jīng)描述了許多臨床、放射學或免疫組織學的相關預后因素，但對于治療方面的分層尚難以予以明確的臨床指導意見。因此，生物分子預后標志物對于判斷不同類型的脊索瘤的治療積極性至關重要。在我們的單因素分析中，除了ki-67生長指數(shù)、脊柱位置和既往治療等經(jīng)典預后因素外，11 PIK3CA 突變和 CDKN2A/2B 缺失與較差的無進展生存期PFS 相關(分別為 p = 0.003 和 p = 0.01)。在我們的多因素分析中，PIK3CA 突變是脊索瘤復發(fā)的獨立不良預后因素 (p = 0.0008)、也與高轉移率顯著相關 (p = 0.02)。

　　二、詳細研究數(shù)據(jù)分析

　　反復突變的基因

　　通過使用 WES 或靶向 NGS 分析 60 名不同的脊索瘤患者，獲得了脊索瘤的全基因組學情況，并將致病性變異(PV)作為驅動事件進行管理。

　　圖示：通過 WES 或NGS 分析 60 個脊索瘤樣本的分子結果 (A)，代表脊索瘤的基因驅動事件。在每個腫瘤中，驅動事件由基因(行)和突變類型指示(參見關鍵字)。使用 WES 分析的 46 個脊索瘤的等位基因特異性拷貝數(shù)的編譯基因組圖譜 (B)。該圖表示在整個基因組中觀察到的拷貝數(shù)增加或減少的比例(紅色表示增加，藍色表示雜合性損失)。CNV < -50% 表示丟失 2 個等位基因拷貝(純合缺失)。

　　原發(fā)性和復發(fā)性脊索瘤比較

　　對腫瘤(同一患者的原發(fā)腫瘤和局部復發(fā)腫瘤)進行 WES。有趣的是，與原發(fā)腫瘤相反，這兩個復發(fā)腫瘤具有 CDKN2A 和 CDKN2B 的純合缺失(圖 2)。這一結果表明 CDKN2A/2B 缺失可能是腫瘤侵襲性的標志物，因為 CDKN2A/2B 缺失是 CDK4/CDK6 抑制劑反應的已知生物標志物。

　　圖示：骶骨原發(fā)性(A) 與其局部復發(fā) (B) 脊索瘤CNV 特征之間的比較。我們在復發(fā)脊索瘤中觀察到 CDKN2A/2B 的純合缺失(紅色箭頭)。黃色星星表示脊索瘤。

　　與患者特征和預后相關的驅動基因事件

　　在使用 WES 或靶向 NGS 分析的 60 名患者中，我們分析了 4 種常見的基因組改變與臨床特征之間的相關性。脊柱位置比顱底位置更常與 CDKN2A/2B 丟失相關 (p = 0.008)。女性患者比男性患者更頻繁地發(fā)生 TBXT 事件(增益或 SNV)(p = 0.003)。CDKN2A/2B 損失與Ki-67生長指數(shù)≥ 6% 之間存在相關性 (p = 0.01)。

　　脊柱位置 (p = 0.016)、既往治療史 (p = 0.0006) 和Ki-67生長指數(shù)≥ 6% (p = 0.009) 與不良無進展生存期PFS 具有統(tǒng)計學顯著相關性。僅接受過既往治療的患者的 OS 顯著低于未接受治療的患者 (p = 0.002)。CDKN2A/2B 缺失和 PIK3CA 突變狀態(tài)與較短的PFS顯著相關。

　　脊索瘤患者無進展生存期PFS 和 OS 的單因素分析

　　圖示：60 個相應脊索瘤樣本中 CDKN2A/2B 缺失 (A) 和 PIK3CA 突變狀態(tài) (B) 對無進展生存期PFS 的預后價值(單變量分析)。WT = 野生型。

　　成對原發(fā)性和復發(fā)性比較

　　對 2 對腫瘤(同一患者的原發(fā)腫瘤和局部復發(fā)腫瘤)進行 WES，測序深度相同。有趣的是，與原發(fā)腫瘤相反，這兩個復發(fā)腫瘤具有 CDKN2A 和 CDKN2B 的純合缺失。這一結果表明 CDKN2A/2B 缺失可能是腫瘤侵襲性的標志物，因為 CDKN2A/2B 缺失是 CDK4/CDK6 抑制劑反應的已知生物標志物。

　　圖示：骶骨原發(fā)性脊索瘤 (A) 與其局部復發(fā) (B) 的 CNV 特征之間的比較。我們在復發(fā)腫瘤中觀察到 CDKN2A/2B 的純合缺失(紅色箭頭)。黃色星星表示腫瘤。

　　與患者特征和預后相關的軀體驅動景觀

　　在使用 WES 或靶向 NGS 分析的 60 名患者中，我們分析了 4 種最常見的基因組改變與臨床特征之間的相關性。脊柱位置比顱底位置更常與 CDKN2A/2B 丟失相關 (p = 0.008)。女性患者比男性患者更頻繁地發(fā)生 TBXT 事件(增益或 SNV)(p = 0.003)。CDKN2A/2B 損失與Ki-67標記指數(shù)≥ 6% 之間存在相關性 (p = 0.01)。

　　脊柱位置 (p = 0.016)、既往治療史 (p = 0.0006) 和Ki-67標記指數(shù)≥ 6% (p = 0.009) 與不良 PFS 具有統(tǒng)計學顯著相關性。僅接受過既往治療的患者的 OS 顯著低于未接受治療的患者 (p = 0.002)。CDKN2A/2B 缺失和 PIK3CA 突變狀態(tài)與較短的PFS顯著相關。

　　脊索瘤患者 PFS 和 OS 的單因素分析

　　圖示：60 個相應脊索瘤樣本中 CDKN2A/2B 缺失 (A) 和 PIK3CA 突變狀態(tài) (B) 對 PFS 的預后價值(單變量分析)。WT = 野生型。

　　在我們的多變量分析中，只有PIK3CA突變狀態(tài)和既往治療是PFS的獨立預測因素無進展生存期生存分析。

　　RNA分析

　　根據(jù)基因表達圖譜觀察到 2 個聚類(A、B)。與 B 組 (n = 17) 相比，A 組 (n = 20) 的脊髓脊索瘤比例較高，而 B 組的顱底脊索瘤比例較高 (p = 0.003)。兩組之間的無進展生存期PFS 沒有差異 (p = 0.44)。在差異分析中，我們測試了 Reactome 數(shù)據(jù)庫 (https://reactome.org) 產(chǎn)生的一組基因的富集。正如預期的那樣，我們發(fā)現(xiàn)該組細胞周期基因富集，Ki-67生長指數(shù)≥ 6% (p = 6.84e-09)。關于脊索瘤的位置、隨訪期間的復發(fā)以及之前的治療，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的富集。

　　熱圖表示 2000 個基因的聚類，每個基因具有較高方差。每列代表一個腫瘤，而每行代表一個基因。 根據(jù)基因表達譜觀察到兩個大簇(A、B)。

　　三、結論

　　在當前的研究中，福教授團隊確定了脊索瘤發(fā)生發(fā)展的驅動基因事件，如PBRM1突變、PIK3CA突變、TBXT改變或CDKN2A/2B的純合缺失，這些事件可能被認為是潛在的治療通路或靶點，并且可以確定具有最大潛力的新治療方法。在對脊索瘤預后方面，PIK3CA和CDKN2A/2B突變可被認為是預后不良的生物標志物。

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• 更新時間：2025-01-08 19:00:39

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