DIPG，全稱彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤，是一種主要侵襲兒童的惡性腦瘤，全球每年數(shù)以萬(wàn)計(jì)的小患者，被它無(wú)情地奪去生命，留下無(wú)數(shù)家庭難以愈合的創(chuàng)痛。DIPG的預(yù)后不好是不是意味著真的治療無(wú)望呢?未來(lái)的希望之路到底在哪兒?

　　INC旗下世界神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)(WANG)成員、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)(WFNS)執(zhí)行委員會(huì)&顧問(wèn)委員會(huì)成員James T. Rutka教授，致力于研究?jī)和?a href='/naoliu/' target='_blank'>腦腫瘤多年，在研究腦腫瘤生長(zhǎng)和侵襲機(jī)制方面頗有成就。

　　面對(duì)著DIPG這一難題，Rutka教授目前正就磁共振引導(dǎo)聚焦超聲(MRgFUS)技術(shù)開(kāi)展臨床研究。在論文中，他展示了一種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?mdash;—使用磁共振引導(dǎo)聚焦超聲 (MRgFUS) 可以增加化療藥物(特別是阿霉素)向腦干的輸送，下文將對(duì)這一技術(shù)進(jìn)行分享。

　　Rutka教授發(fā)表于期刊《Journal of Controlled Release》上的論文《MRI-guided focused ultrasound enhances drug delivery in experimental diffuse intrinsic pontine glioma》(磁共振引導(dǎo)聚焦超聲增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)性彌漫性內(nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤的藥物遞送)

　　DIPG治療難在哪兒?

　　DIPG(彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤)的命名深刻揭示了其病理特征：

　　"彌漫"意味著腫瘤細(xì)胞呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與正常腦組織界限模糊;

　　"內(nèi)生型"特指腫瘤深埋于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)部而非表淺位置;

　　而"橋腦"作為腦干的核心組成部分，這個(gè)掌控呼吸、心跳等生命中樞的區(qū)域，至今仍是神經(jīng)外科最具挑戰(zhàn)性的手術(shù)禁區(qū)。

　　盡管現(xiàn)代顯微神經(jīng)外科技術(shù)取得突破性進(jìn)展，配合術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)、圍手術(shù)期支持系統(tǒng)的完善，使得部分腦干病變得以安全切除，但面對(duì)同時(shí)三重難題的膠質(zhì)瘤，仍只有少數(shù)病例具備手術(shù)指征。

　　世界衛(wèi)生組織(WHO)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)顯示：約85%的DIPG存在H3K27M組蛋白突變，該分子特征與更強(qiáng)的侵襲性直接相關(guān)，導(dǎo)致患者中位生存期僅9-12個(gè)月，五年生存率更是不足1%。

　　更為嚴(yán)峻的是，DIPG病灶區(qū)往往保持著完整的血腦屏障(BBB)結(jié)構(gòu)。這道由緊密連接內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的生理防線，在保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的同時(shí)，也阻斷了90%以上化療藥物向橋腦微環(huán)境的滲透，導(dǎo)致系統(tǒng)性化療難以奏效。

　　這一治療困境正推動(dòng)醫(yī)學(xué)界探索突破血腦屏障的新型遞藥策略。

DIPG 小鼠模型表現(xiàn)出不同程度的 BBB 滲透性

　　遞藥技術(shù)破局：MRgFUS無(wú)創(chuàng)聚焦

　　在突破DIPG血腦屏障的遞藥技術(shù)領(lǐng)域，目前具有臨床應(yīng)用潛力的有對(duì)流增強(qiáng)遞送(CED)與磁共振引導(dǎo)聚焦超聲(MRgFUS)兩大技術(shù)體系。

　　CED可以有效地直接向腫瘤部位提供連續(xù)的壓力梯度，但需將導(dǎo)管精準(zhǔn)置入僅拇指大小的腦干深部，這種侵入性操作不僅對(duì)術(shù)者顯微外科技術(shù)要求極高，更可能影響腦橋內(nèi)掌管呼吸、循環(huán)等生命中樞的功能完整性——這對(duì)顱骨發(fā)育未成熟的兒童患者而言，風(fēng)險(xiǎn)呈幾何倍數(shù)增加。

　　相比之下，Rutka教授所致力于研究的MRgFUS是一種很有前途的非侵入性治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的方法。

　　該技術(shù)通過(guò)256陣元相控超聲換能器陣列，將低頻超聲波(220-650kHz)經(jīng)顳骨精準(zhǔn)聚焦于病灶區(qū)，同時(shí)配合靜脈注射微泡造影劑。當(dāng)聲波能量與微泡產(chǎn)生共振時(shí)，可短暫打開(kāi)血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，形成治療時(shí)間窗。

　　它可以允許暫時(shí)和有針對(duì)性的破壞血腦屏障，增加化療藥物(特別是阿霉素)向腦干的輸送，提升藥物在病灶區(qū)的滲透率;且超聲能量控制在合理范圍，既能保證屏障可逆性開(kāi)放，又可避免腦組織熱損傷。

阿霉素對(duì) DIPG 細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性作用

　　多倫多大學(xué)兒童病院(SickKids)是國(guó)際最新開(kāi)展MRgFUS新技術(shù)助力DIPG治療的醫(yī)院之一。在Rutka教授的帶領(lǐng)下，SickKids的Arthur & Sonia Labatt腦瘤研究中心在治療DIPG腦干膠質(zhì)瘤這種極具侵襲性的腦瘤疾病方面取得了令人振奮的進(jìn)展。

　　目前，在與 Sunnybrook 健康科學(xué)中心和多倫多大學(xué)生物材料和生物醫(yī)學(xué)工程研究所的合作下，Rutka教授的實(shí)驗(yàn)室正在開(kāi)展MRgFUS“磁波刀"治療 DIPG 的臨床試驗(yàn)，已經(jīng)用這種新穎的策略治療了多位患兒。

　　未來(lái)展望

　　隨著現(xiàn)代腦科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，一些國(guó)際知名的?？漆t(yī)院對(duì)于DIPG的靶向治療、免疫療法等的臨床試驗(yàn)日益增多，包括干細(xì)胞移植，替莫唑胺，吉西他濱，卡培他濱和酪氨酸激酶抑制劑，很多已經(jīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)或正在臨床進(jìn)行中。

　　黑夜無(wú)論怎樣悠長(zhǎng)，白晝總會(huì)到來(lái)。由于DIPG本身的復(fù)雜性，意味著戰(zhàn)勝它的道路可能是曲折的，但相信經(jīng)過(guò)腦科學(xué)家們的不懈努力，各種免疫療法、靶向治療等新技術(shù)新方法的更新?lián)Q代，DIPG有希望被更有效地“打敗”。

　　參考文獻(xiàn)：James T. Rutka .MRI-guided focused ultrasound enhances drug delivery in experimental diffuseintrinsic pontine glioma

　　INC國(guó)際小兒神外大咖

　　教授是世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)(WFNS)執(zhí)行委員會(huì)&顧問(wèn)委員會(huì)成員之一，發(fā)表超過(guò)500多篇的文章，在臨床上的研究方向以顱內(nèi)腫瘤為主，對(duì)膠質(zhì)瘤、纖維瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤具有多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)清醒開(kāi)顱術(shù)、顯微手術(shù)和被廣泛用于治療惡性腦瘤和癲癇的國(guó)際前沿技術(shù)激光間質(zhì)熱療(LITT)技術(shù)經(jīng)驗(yàn)。

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