H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的基因組分析及預(yù)后因素

 

　　神經(jīng)膠質(zhì)瘤起源于大腦和脊髓，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)較常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤。膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確診斷和分型對(duì)于好轉(zhuǎn)患者的臨床療效至關(guān)重要。世衛(wèi)組織2021年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)將分子數(shù)據(jù)集成到膠質(zhì)瘤的分型、分型和分級(jí)中，從而提高了臨床醫(yī)生選擇較合適的治療方法和設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的能力。然而，這些進(jìn)展主要來(lái)自于腦膠質(zhì)瘤的研究。彌漫性脊髓膠質(zhì)瘤的分子特征仍然很大水平上難以捉摸，較大地限制了這種致命和高度致殘腫瘤的準(zhǔn)確診斷和治療。

 

　　我們和其他人報(bào)道了脊髓和腦彌漫性膠質(zhì)瘤在臨床和分子特征上的差異。脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤較具特征的分子特征是H3 K27M突變，在40%-60%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)H3 K27M突變，遠(yuǎn)低于腦干彌漫性膠質(zhì)瘤(約80%)。H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤患者多為成人，其預(yù)后優(yōu)于H3 k27m突變型腦干腫瘤患者，以?xún)嚎苹颊邽橹?。近年?lái)，不同解剖位置和年齡的H3 k27m突變中線膠質(zhì)瘤被揭示出不同的細(xì)胞來(lái)源和預(yù)后特征。這些發(fā)現(xiàn)逐漸挑戰(zhàn)了目前脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤臨床治療主要參考腦相關(guān)指南的現(xiàn)狀。但由于脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤手術(shù)切除的發(fā)病率低、風(fēng)險(xiǎn)高，在不同的脊髓星形細(xì)胞瘤研究中均報(bào)道了有爭(zhēng)議的結(jié)果，且樣本量較小，不能為好轉(zhuǎn)脊髓膠質(zhì)瘤的臨床管理提供足夠的證據(jù)。因此，迫切需要大規(guī)模研究脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的分子特征和臨床病理特征，以完善其診斷和臨床處理。

 

　　深入的研究對(duì)兒童腦干H3 k27m突變型彌漫性膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)理有了深入的了解，并有了幾種潛在的靶向治療方法，如HDAC、JMJD3和BET bromodomain控制劑。然而，在不同解剖定位的H3 k27m突變型彌漫性膠質(zhì)瘤中顯示出明顯的分子特征。H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的分子和臨床病理特征仍有待明確，從而阻礙了臨床對(duì)患者的準(zhǔn)確管理。在這里，我們?cè)谝粋€(gè)相對(duì)大的隊(duì)列中描述了H3 k27m突變脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的分子和臨床病理特征。我們強(qiáng)調(diào)了H3 k27m突變體脊髓星形細(xì)胞瘤的分子異質(zhì)性。在此基礎(chǔ)上，我們鑒定了與H3 k27m突變脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)的關(guān)鍵分子特征。全部H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤不論組織學(xué)分級(jí)均應(yīng)根據(jù)WHO較新分級(jí)[1]診斷為WHO 4級(jí)。然而，我們的研究結(jié)果表明，組織學(xué)類(lèi)型是H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的獨(dú)自預(yù)后因素。此外，我們發(fā)現(xiàn)組織學(xué)類(lèi)型也可以分層H3 k27m突變脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的分子特征，特別是RB和KRAS/PI3K通路的分子特征。這些發(fā)現(xiàn)為H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的臨床治療提供了重要信息。

 

　　有報(bào)道稱(chēng)p53的改變和H3K27me3的缺失可能在骨巨細(xì)胞瘤的惡性進(jìn)展中起重要作用。在本研究中，我們觀察到TP53突變?cè)贖3 k27m突變的脊髓星形細(xì)胞瘤中發(fā)生了58.8%，提示TP53功能障礙在該腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。較近，通過(guò)DNA甲基化分析證實(shí)H3 k27m突變型腦干彌漫性膠質(zhì)瘤位于髓質(zhì)和腦橋，分為兩個(gè)亞群(H3-髓質(zhì)和H3-腦橋)。有趣的是，NF1和PPM1D在預(yù)后較好、年齡較大的h3-髓質(zhì)簇中更常見(jiàn)，而TP53突變?cè)陬A(yù)后較差、年齡較小的H3-Pons中更高。在這里，我們還注意到在h3-k27m突變體脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤中TP53突變體與PPM1D和NF1突變體互斥。我們發(fā)現(xiàn)TP53突變病例的CNV數(shù)量明顯較高，包括KIT/PDGFRA擴(kuò)增、CDK6擴(kuò)增、RB1缺失、Chr 7p擴(kuò)增、Chr 10q缺失、Chr 19q缺失，這與TP53在維持染色體穩(wěn)定中的重要作用是一致的。這些發(fā)現(xiàn)提示tp53突變型和tp53野生型H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤可能存在不同的發(fā)病機(jī)制。然而，與預(yù)后不同的H3-medulla和H3-pons不同，在我們的隊(duì)列中，tp53突變型和tp53野生型H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的預(yù)后相似，這表明不同解剖位置的彌漫性中線膠質(zhì)瘤之間存在潛在的差異。

 

　　染色質(zhì)調(diào)控異常已被認(rèn)為是H3 k27m突變兒童H3 k27m突變膠質(zhì)瘤的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制之一。在這里，我們觀察到atrx突變病例的OS比atrx野生型病例的OS短。作為染色質(zhì)重塑蛋白SWI/SNF家族的一員，ATRX突變也與膠質(zhì)瘤中端粒表型的另一種延長(zhǎng)有關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)，較高數(shù)量的CNV事件(≥3次)、Chr 9p缺失和Chr 10p缺失與較差的生存率相關(guān)。這些結(jié)果表明，脊髓H3 k27m突變型彌漫性膠質(zhì)瘤中染色質(zhì)不穩(wěn)定性是與腫瘤生存和發(fā)病密切相關(guān)的因素。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)CDK6擴(kuò)增和RB通路改變也與較差的生存率相關(guān)。此外，高Ki-67指數(shù)(>10%)是脊髓H3 k27m突變膠質(zhì)瘤的危險(xiǎn)預(yù)后因素?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞增殖活動(dòng)是脊髓H3 k27m突變膠質(zhì)瘤的另一個(gè)關(guān)鍵生存相關(guān)因素。

 

　　總之，研究揭示了H3 k27m突變脊髓膠質(zhì)瘤與TP53突變之間的分子異質(zhì)性。代表染色質(zhì)不穩(wěn)定和細(xì)胞增殖加速的分子改變是H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的危險(xiǎn)預(yù)后因素。我們還證實(shí)，組織學(xué)類(lèi)型與H3 k27m突變脊髓彌漫性膠質(zhì)瘤的預(yù)后和分子特征相關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，我們的發(fā)現(xiàn)為這種高致死率和致殘腫瘤的準(zhǔn)確診斷和臨床管理提供了重要信息。