當(dāng)淋巴瘤這個血液系統(tǒng)疾病的 "標(biāo)簽" 與腦干這個生命中樞產(chǎn)生交集，往往讓患者和家屬陷入恐慌。作為腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(Primary Central Nervous System Lymphoma, PCNSL)中極具挑戰(zhàn)性的亞型，腦干 PCNSL 因其特殊的解剖位置和生物學(xué)行為，需要從病理機(jī)制到診療策略進(jìn)行精準(zhǔn)解析。我們將結(jié)合臨床證據(jù)，系統(tǒng)闡述這一疾病的全貌。?

　　腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是什么病?

　　(一)定義與分類?

　　腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是指起源于腦干部位(中腦、腦橋、延髓)的非霍奇金淋巴瘤，約占 PCNSL 的 15%-20%。其病理特征為單一形態(tài)的淋巴細(xì)胞浸潤，90% 以上為彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，少數(shù)為 T 細(xì)胞型或 Burkitt 淋巴瘤。與繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(全身淋巴瘤轉(zhuǎn)移至腦部)不同，PCNSL 發(fā)病時無中樞神經(jīng)系統(tǒng)外病變，且腫瘤細(xì)胞起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的淋巴樣前體細(xì)胞或血管周圍的免疫效應(yīng)細(xì)胞。?

　　(二)解剖學(xué)特殊性?

　　腦干作為連接大腦與脊髓的樞紐，承載著呼吸中樞、循環(huán)中樞、顱神經(jīng)核團(tuán)(Ⅲ-Ⅻ 對顱神經(jīng))及上下行傳導(dǎo)束(皮質(zhì)脊髓束、內(nèi)側(cè)丘系等)。這種 "神經(jīng)核團(tuán)密集 + 傳導(dǎo)束富集 + 血腦屏障特殊" 的解剖特點，導(dǎo)致腫瘤浸潤易引發(fā)多系統(tǒng)功能障礙，且手術(shù)干預(yù)風(fēng)險極高 —— 腦橋背蓋部病變可能損傷呼吸調(diào)節(jié)中樞，延髓病變直接影響心跳節(jié)律，中腦受累可導(dǎo)致眼球運動障礙。?

　　(三)流行病學(xué)特征?

　　好發(fā)于 50-70 歲人群，男性略多于女性(男女比 1.2:1)。在免疫正常人群中發(fā)病率約 0.4-1.0/10 萬，而在 HIV 感染者中發(fā)病率升高 2000 倍，器官移植受者發(fā)病率升高 50-100 倍。近 20 年隨著免疫抑制治療的普及和人口老齡化，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。?

　　腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病因?

　　(一)核心致病因素?

　　1. 免疫缺陷狀態(tài)?

　　先天性免疫缺陷：罕見，如 Wiskott-Aldrich 綜合征患者 PCNSL 風(fēng)險升高。?

　　獲得性免疫缺陷：?

　　HIV 感染：CD4+T 細(xì)胞計數(shù) < 200/μl 時，EB 病毒(EBV)潛伏感染激活，導(dǎo)致 B 細(xì)胞多克隆增殖，約 80% 的 HIV 相關(guān) PCNSL 檢出 EBV 基因組。?

　　醫(yī)源性免疫抑制：實體器官移植后長期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如環(huán)孢素)、糖皮質(zhì)激素，使調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞功能抑制，喪失對異常 B 細(xì)胞的清除能力。?

　　2. 年齡相關(guān)免疫衰退?

　　老年人胸腺退化導(dǎo)致 T 細(xì)胞輸出減少，輔助性 T 細(xì)胞 17(Th17)與調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(Treg)失衡，IL-6、IL-10 等促炎細(xì)胞因子升高，營造利于 B 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的微環(huán)境。?

　　3. 病毒感染與基因突變?

　　EBV 感染：通過 LMP1 蛋白激活 NF-κB 通路，抑制細(xì)胞凋亡;EBV 編碼的 miRNA 調(diào)控宿主基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。?

　　體細(xì)胞高頻突變：免疫球蛋白重鏈基因(IGH)突變率達(dá) 90% 以上，CD79B、MYD88 等 B 細(xì)胞受體信號通路相關(guān)基因突變常見于免疫正?；颊?。?

　　(二)腫瘤微環(huán)境的作用?

　　腦干豐富的血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子(如 VCAM-1)，腫瘤細(xì)胞通過整合素 α4β1 黏附于血管壁，穿越血腦屏障后定植于血管周圍間隙。腫瘤細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)促進(jìn)新生血管形成，但新生血管結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致血腦屏障破壞，形成 MRI 上特征性的 "握拳樣" 均勻強(qiáng)化。?

　　腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤癥狀表現(xiàn)?

　　(一)典型癥狀的解剖學(xué)定位?

　　1. 中腦病變(頂蓋 / 大腦腳受累)?

　　眼球運動障礙：動眼神經(jīng)核受損導(dǎo)致上瞼下垂(單側(cè)多見)、瞳孔散大(對光反射遲鈍)，中腦背蓋部病變引發(fā) Parinaud 綜合征(雙眼上視不能、瞳孔對光反射異常)。?

　　運動異常：大腦腳錐體束受累出現(xiàn)對側(cè)肢體偏癱，伴肌張力增高、腱反射亢進(jìn)，少數(shù)患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)(結(jié)合臂交叉纖維受損)。?

　　2. 腦橋病變(基底部 / 被蓋部受累)?

　　交叉性癱瘓：病灶側(cè)顱神經(jīng)麻痹(如面神經(jīng)核受損致周圍性面癱)與對側(cè)肢體偏癱并存，即 "腦橋交叉性癱瘓"。?

　　特殊綜合征：?

　　閉鎖綜合征(Locked-in Syndrome)：腦橋基底部廣泛受損，患者僅能通過眼球垂直運動和眨眼與外界交流，保留清醒意識。?

　　眩暈與平衡障礙：前庭神經(jīng)核受累導(dǎo)致持續(xù)性眩暈，伴眼球震顫(水平性為主)。?

　　3. 延髓病變(錐體 / 橄欖體受累)?

　　球麻痹癥狀：疑核、舌下神經(jīng)核受損引起吞咽困難(飲水嗆咳)、構(gòu)音障礙(聲音嘶啞)，咽反射減弱或消失。?

　　生命體征紊亂：呼吸中樞(延髓孤束核附近)受累出現(xiàn)潮式呼吸、呼吸頻率異常，心血管中樞受損導(dǎo)致血壓波動(忽高忽低)、心率不齊。?

　　(二)顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)?

　　腫瘤占位效應(yīng)及血管源性水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，表現(xiàn)為頭痛(晨起加重)、嘔吐(噴射性)、視乳頭水腫(雙側(cè)對稱)。但腦干腫瘤因直接壓迫第四腦室或中腦導(dǎo)水管，早期即可出現(xiàn)梗阻性腦積水，需與良性顱內(nèi)壓增高相鑒別。?

　　(三)亞急性進(jìn)展特征?

　　起病初期癥狀輕微(如輕度復(fù)視、步態(tài)不穩(wěn))，約 70% 患者在 2-3 個月內(nèi)癥狀進(jìn)行性加重，出現(xiàn)多組顱神經(jīng)受累或雙側(cè)肢體功能障礙。與腦干膠質(zhì)瘤(兒童多見、病程更緩慢)不同，PCNSL 在免疫正常患者中進(jìn)展稍緩，而 HIV 感染者可呈爆發(fā)性進(jìn)展。?

　　腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤檢查方法?

　　(一)影像學(xué)檢查：定位與定性的關(guān)鍵?

　　1. MRI 核心征象?

　　T1WI 增強(qiáng)序列：95% 以上病灶呈均勻顯著強(qiáng)化，邊界清晰，典型者呈 "團(tuán)塊狀" 或 "握拳狀"，較少出現(xiàn)壞死囊變(與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤鑒別點)。?

　　DWI 序列：彌散受限呈高信號(ADC 值降低)，反映腫瘤細(xì)胞密度高、細(xì)胞外間隙小的病理特點，對鑒別脫髓鞘病變(ADC 值升高)具有重要意義。?

　　FLAIR 序列：病灶周圍可見輕至中度水腫帶，水腫程度與腫瘤惡性程度不完全正相關(guān)(部分小病灶可伴顯著水腫)。?

　　2. CT 檢查的局限性?

　　僅能顯示較大病灶(>1cm)，對腦干腹側(cè)等顱底區(qū)域顯示不清，且無法區(qū)分腫瘤與血管性病變，僅作為急診篩查手段(排除腦出血)。?

　　(二)實驗室檢查：病因與病理的線索?

　　1. 腦脊液(CSF)檢測?

　　細(xì)胞學(xué)檢查：確診金標(biāo)準(zhǔn)，采用流式細(xì)胞術(shù)可提高陽性率至 60%-80%，典型表現(xiàn)為 CD19+、CD20 + 的單克隆 B 細(xì)胞，Ki-67 增殖指數(shù) > 40%。?

　　生化指標(biāo)：蛋白含量升高(>45mg/dl)，糖含量降低(<40mg/dl，與血糖比值 < 0.6)，HIV 感染者需檢測 CSF 中 EBV-DNA 載量(>1000 拷貝 /ml 提示感染激活)。?

　　2. 血液學(xué)檢查?

　　免疫正?；颊撸篖DH 水平升高(>250U/L)提示腫瘤負(fù)荷大，β2 - 微球蛋白(>3.5mg/L)與預(yù)后不良相關(guān)。?

　　免疫缺陷患者：HIV 抗體檢測、CD4+T 細(xì)胞計數(shù)、免疫球蛋白定量(IgG 常升高)，排除其他機(jī)會性感染(如弓形蟲、隱球菌)。?

　　(三)組織病理學(xué)：確診的金標(biāo)準(zhǔn)?

　　立體定向活檢指征?

　　所有疑似 PCNSL 患者均需活檢(除典型 HIV 感染者伴多發(fā)病灶且 CSF 陽性)，尤其是腦干病變，避免經(jīng)驗性治療延誤診斷。?

　　活檢靶點選擇強(qiáng)化顯著區(qū)域(避開重要核團(tuán))，病理標(biāo)本需行免疫組化檢測：CD20(+)、CD79a(+)、Bcl-2(+)，Ki-67 增殖指數(shù)評估惡性程度。?

　　腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤治療方案?

　　(一)治療原則：避免激進(jìn)手術(shù)，強(qiáng)調(diào)綜合治療?

　　由于腦干重要核團(tuán)密集，手術(shù)切除死亡率高達(dá) 30%-50%，僅在以下情況考慮手術(shù)：① 活檢明確病理;② 梗阻性腦積水需行腦室 - 腹腔分流術(shù)。治療核心為以大劑量甲氨蝶呤(MTX)為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合全腦放療(WBRT)，結(jié)合靶向治療與免疫支持。?

　　(二)化療方案：突破血腦屏障的關(guān)鍵?

　　1. 一線方案：大劑量 MTX 單藥或聯(lián)合?

　　劑量與用法：3-8g/m²，靜脈滴注 4-6 小時，每 2-3 周 1 次，共 6-8 周期。需堿化尿液(pH>7.0)、充分水化(3000ml/m²/ 天)預(yù)防腎毒性，MTX 血藥濃度監(jiān)測(48 小時 < 1μmol/L)。?

　　聯(lián)合方案：MTX + 利妥昔單抗(R-MTX)，CD20 陽性患者加用利妥昔單抗 375mg/m²(第 1 天)，有效率提升至 60%-70%，尤其適用于老年患者。?

　　2. 鞘內(nèi)注射(IT)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部強(qiáng)化?

　　適應(yīng)癥：腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性、MRI 腦膜強(qiáng)化、初治患者預(yù)防性治療。?

　　方案：MTX 10mg + 阿糖胞苷 50mg + 地塞米松 5mg，每周 2 次至 CSF 轉(zhuǎn)陰，后每月 1 次維持。?

　　(三)放療：精準(zhǔn)靶區(qū)與劑量優(yōu)化?

　　1. 全腦放療(WBRT)?

　　適應(yīng)癥：初始治療后殘留病灶、復(fù)發(fā)患者、年齡 < 60 歲的免疫正?；颊?。?

　　劑量：30-40Gy/15-20 次，同步 MTX 化療可降低放射性腦損傷風(fēng)險(單純 WBRT 認(rèn)知障礙發(fā)生率 50%，聯(lián)合化療降至 20%)。?

　　2. 立體定向放療(SRS)?

　　用于局限性復(fù)發(fā)灶(直徑≤3cm)，單次劑量 15-20Gy，可保護(hù)周圍正常組織，尤其適合腦干深部小病灶。?

　　(四)免疫缺陷患者的特殊處理?

　　1. HIV 相關(guān) PCNSL?

　　抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)：首選整合酶抑制劑(如多替拉韋)，CD4+T 細(xì)胞計數(shù) > 100/μl 時啟動化療，避免與 MTX 合用 NNRTIs 類藥物(增加骨髓抑制)。?

　　預(yù)防性抗真菌治療：復(fù)方新諾明(SMZ-TMP)直至 CD4+>200/μl，降低 PCP 肺炎風(fēng)險。?

　　2. 移植后 PCNSL?

　　減少免疫抑制劑用量(如環(huán)孢素減量 50%)，聯(lián)合西羅莫司(雷帕霉素)抑制 mTOR 通路，可能增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。?

　　(五)新興治療：靶向與免疫治療的突破?

　　1. 抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)?

　　Loncastuximab tesirine：抗 CD19 抗體偶聯(lián)吡咯苯二氮卓二聚體，對復(fù)發(fā) PCNSL 客觀緩解率 48%，尤其適合 MTX 耐藥患者。?

　　2. CAR-T 細(xì)胞治療?

　　諾華 Kymriah(CD19 CAR-T)：Ⅰ/Ⅱ 期研究顯示，復(fù)發(fā) PCNSL 完全緩解率 33%，需注意細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)的預(yù)防(托珠單抗預(yù)處理)。?

　　腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤復(fù)發(fā)?

　　(一)復(fù)發(fā)特征與高危因素?

　　1. 復(fù)發(fā)模式?

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)復(fù)發(fā)(占 80%)：常見于原發(fā)灶周圍、腦室旁或腦膜，MRI 表現(xiàn)為新發(fā)病灶或原病灶增大(增強(qiáng)掃描強(qiáng)化程度增加)。?

　　全身復(fù)發(fā)(占 20%)：免疫正?；颊呱僖姡喟l(fā)生于免疫缺陷患者，累及淋巴結(jié)、胃腸道等。?

　　2. 高危因素?

　　初治未達(dá)完全緩解(CR)、腦脊液殘留腫瘤細(xì)胞、Ki-67>80%、年齡 > 60 歲，此類患者 2 年復(fù)發(fā)率高達(dá) 70%。?

　　(二)監(jiān)測方案?

　　1. 影像學(xué)隨訪?

　　治療結(jié)束后每 3 個月行頭顱 MRI(增強(qiáng) + DWI)，重點觀察腦干病灶強(qiáng)化程度及水腫變化，新發(fā)結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化灶高度提示復(fù)發(fā)。?

　　全身 PET-CT：免疫缺陷患者或懷疑全身轉(zhuǎn)移時使用，F(xiàn)DG 攝取增高(SUV>2.5)需活檢確認(rèn)。?

　　2. 腦脊液動態(tài)監(jiān)測?

　　治療后每 2 個月檢測 CSF 細(xì)胞學(xué) + 流式細(xì)胞術(shù)，持續(xù) 2 年，若出現(xiàn) CD19 + 細(xì)胞克隆性增殖，即使影像學(xué)陰性也需啟動預(yù)治療。?

　　(三)挽救治療策略?

　　1. 化療方案調(diào)整?

　　大劑量阿糖胞苷(Ara-C)：2g/m² q12h×6 次，聯(lián)合替莫唑胺(TMZ)200mg/m²×5 天，對 MTX 耐藥患者有效率 30%-40%。?

　　來那度胺：25mg / 天 ×21 天，聯(lián)合利妥昔單抗，通過抑制 NF-κB 通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，適合老年體弱患者。?

　　2. 再次放療?

　　距初治 WBRT≥6 個月，可予局部追加放療(10-15Gy)，配合貝伐珠單抗(5mg/kg q2 周)減輕放射性腦水腫。?

　　腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤術(shù)后護(hù)理?

　　(一)活檢術(shù)后急性期護(hù)理(0-72 小時)?

　　1. 生命體征監(jiān)測?

　　每 15 分鐘記錄呼吸節(jié)律(警惕潮式呼吸)、血壓(維持 MAP 80-100mmHg)，腦干水腫高峰期(術(shù)后 48 小時)需使用甘露醇(0.5g/kg q6h)+ 呋塞米(20mg q12h)脫水，維持出入量平衡(-500ml / 天)。?

　　2. 神經(jīng)功能評估?

　　重點觀察瞳孔對稱性(直徑差 > 2mm 提示動眼神經(jīng)損傷)、眼球運動范圍、肢體肌力(采用 MMSE 量表簡化版評估意識狀態(tài)，每日 3 次)。?

　　3. 并發(fā)癥預(yù)防?

　　呼吸道管理：床頭抬高 30°，每 2 小時翻身拍背，痰多無力咳出者盡早行氣管切開(血氧飽和度 < 90% 持續(xù) 10 分鐘以上)。?

　　消化道保護(hù)：質(zhì)子泵抑制劑(如泮托拉唑 40mg qd)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，鼻飼流質(zhì)飲食(熱量 25kcal/kg/ 天，蛋白質(zhì) 1.2g/kg/ 天)。?

　　(二)放化療期護(hù)理：對癥支持與毒性管理?

　　1. 化療相關(guān)毒性處理?

　　骨髓抑制：MTX 后每周 2 次血常規(guī)，粒細(xì)胞 < 1.0×10?/L 時予 G-CSF(5μg/kg qd)，血小板 < 50×10?/L 輸注單采血小板。?

　　黏膜炎：含漱液(生理鹽水 500ml + 利多卡因 20ml + 地塞米松 5mg)每日 4 次，嚴(yán)重者靜脈補(bǔ)充維生素 B 族(B1、B12)。?

　　2. 放療反應(yīng)管理?

　　放射性腦水腫：放療第 2 周開始口服地塞米松(4mg q6h)，每周減量 25%，避免長期使用導(dǎo)致肌萎縮。?

　　認(rèn)知功能保護(hù)：口服美金剛(10mg bid)改善海馬神經(jīng)元功能，記憶訓(xùn)練(如數(shù)字復(fù)述、圖像回憶)每日 30 分鐘。?

　　(三)恢復(fù)期康復(fù)治療：個體化功能重建?

　　1. 運動功能訓(xùn)練?

　　肢體癱瘓：早期被動關(guān)節(jié)活動(每日 3 次，每個關(guān)節(jié) 10 次)，肌力≥3 級時使用功能性電刺激(FES)儀輔助肢體運動，步態(tài)訓(xùn)練配合踝足矯形器(AFO)糾正足下垂。?

　　平衡障礙：使用平衡訓(xùn)練儀(單腿站立時間逐步從 5 秒延長至 30 秒)，結(jié)合視覺反饋訓(xùn)練(如盯著移動的物體行走)。?

　　2. 吞咽與語言康復(fù)?

　　吞咽困難：洼田飲水試驗評估等級，Ⅲ 級以上采用間歇經(jīng)口胃管喂養(yǎng)(IOE)，配合冰刺激療法(棉簽蘸冰水刺激咽后壁)，每日 2 次。?

　　構(gòu)音障礙：語音訓(xùn)練軟件(如 AccuSpeech)練習(xí)唇舌運動，從單音節(jié)字到短句，每次訓(xùn)練后口含蜂蜜潤喉(避免干燥)。?

　　3. 心理社會支持?

　　建立 "醫(yī)護(hù) - 患者 - 家屬" 三方溝通群，每周 2 次視頻隨訪，焦慮評分(GAD-7≥10 分)者短期使用艾司西酞普蘭(5mg qd)。?

　　推薦加入 PCNSL 患者互助小組(線上線下結(jié)合)，分享放療后疲勞管理經(jīng)驗(如規(guī)律作息、適度有氧運動)。?

　　結(jié)語：在生命中樞構(gòu)筑精準(zhǔn)診療防線?

　　腦干原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診療，既是對醫(yī)學(xué)技術(shù)的挑戰(zhàn)，也是對人文關(guān)懷的考驗。從早期識別復(fù)視、步態(tài)不穩(wěn)等 "警示信號"，到通過多模態(tài) MRI + 腦脊液細(xì)胞學(xué)實現(xiàn)精準(zhǔn)診斷;從以 MTX 為核心的化療方案到 CAR-T 細(xì)胞治療等新興手段，每一步都需要神經(jīng)科、血液科、放療科的深度協(xié)作。對于患者而言，理解疾病的 "慢性進(jìn)展性" 特征，積極參與包括認(rèn)知訓(xùn)練、吞咽康復(fù)在內(nèi)的全程管理，能夠有效延緩功能衰退。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，針對 CD20、MYD88 等分子靶點的藥物不斷涌現(xiàn)，我們有理由相信，未來會有更多腦干 PCNSL 患者實現(xiàn)長期帶瘤生存，在生命中樞的 "禁區(qū)" 書寫康復(fù)奇跡。定期體檢(尤其是免疫缺陷人群)、重視神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)微癥狀、選擇規(guī)范化診療中心，是對抗這一疾病的重要防線。

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