腦膜瘤基因治療

發(fā)布時間：2020-04-21 19:03:35 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

基因治療和相關(guān)的生物治療有望成為神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域的新領(lǐng)域，因為它們協(xié)同的作用機制提供了程度的局部選擇性，與手術(shù)切除、化療和放療等其他可用的治療方式截然不同。腦膜瘤的基因治療應(yīng)用是相當(dāng)新的，只有少數(shù)的臨

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　　腦膜瘤替代治療策略的基本原理

　　手術(shù)是治療腦膜瘤的主要手段，大多數(shù)此類腫瘤可以通過手術(shù)輕松、順利地切除，且預(yù)后良好。盡管總體結(jié)果良好，但由于腦膜瘤的內(nèi)在生物學(xué)特性或難以定位，一些患者的治療嘗試失敗。如果隨訪時間足夠長，大多數(shù)腦膜瘤在切除后復(fù)發(fā)。輔助治療如放射外科手術(shù)和放射治療是合適的，但也有局限性和副作用。化療是略微合適的，并作為一種搶救治療的情況下，失敗了其他可用的治療選擇?；蛑委熓悄X膜瘤治療的一種有吸引力的新策略。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域有(1)復(fù)發(fā)性腦膜瘤，(2)難以治療的局限性腦膜瘤，(3)多發(fā)腦膜瘤，(4)高危患者的腦膜瘤，(5)轉(zhuǎn)移性腦膜瘤，以及(6)對傳統(tǒng)治療方法沒有反應(yīng)的非典型或惡性腦膜瘤。

　　基因治療概論

　　基因療法是指將遺傳物質(zhì)(DNA或RNA)引入人體細胞進行治療的實驗性療法。這一領(lǐng)域較初是通過替換或替換缺失或改變導(dǎo)致疾病的基因而開始的。在媒介設(shè)計和治療病毒學(xué)方面的進展，以及對分子腫瘤生物學(xué)的進一步了解，已將這一較初的概念擴展到許多有前途的戰(zhàn)略。目前基因治療在治療腦惡性腫瘤中的應(yīng)用大致可分為三類:

　　1.常規(guī)基因治療:利用載體傳遞治療基因

　　2.病毒療法:使用病毒直接或間接殺死腫瘤細胞(例如，通過直接的細胞溶解或傳遞自殺基因)

　　3.免疫療法:利用基因療法來刺激身體的自然能力來攻擊癌癥。此外，基因治療調(diào)節(jié)系統(tǒng)反應(yīng)，如控制血管生成或?qū)崿F(xiàn)化學(xué)保護是用于其他系統(tǒng)性癌癥。

　　圖示：目前基因治療應(yīng)用于治療腦惡性腫瘤分為三類?；谳d體的基因治療旨在將治療性基因?qū)肽[瘤細胞。病毒治療的目的是殺死腫瘤細胞，免疫治療的目的是刺激身體的自然能力，以攻擊癌癥。

　　體內(nèi)基因傳遞方法

　　將DNA或RNA導(dǎo)入靶細胞的方法有很多種。體外技術(shù)如直接微注射和化學(xué)(磷酸鈣)或物理(電穿孔)轉(zhuǎn)染方法在體內(nèi)應(yīng)用是不實際的。這使得“裸DNA”給藥、脂質(zhì)體基因傳遞和病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移成為體內(nèi)基因治療應(yīng)用的選擇方法。注射“裸DNA”質(zhì)粒已被證明可導(dǎo)致顱內(nèi)基因表達。然而，在目前的技術(shù)水平下，表達效率很低，該技術(shù)在腦腫瘤基因治療中的實用價值還有待觀察。相比之下，脂質(zhì)體基因轉(zhuǎn)移已被確立為一種有希望的腦腫瘤治療方式。良好的轉(zhuǎn)移效率、順利性、簡單的設(shè)計，以及它們攜帶遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)或物理顆粒進入細胞的獨特能力，使這些人工脂質(zhì)雙層囊泡成為有用和令人興奮的治療工具。然而，病毒載體和治療病毒是基因治療領(lǐng)域的主流。

　　免疫療法

　　癌癥免疫治療在惡性黑素瘤治療領(lǐng)域得到了廣泛的研究，2000年10月，惡性腦瘤免疫治療工作組成立。與基因治療和溶瘤病毒治療一樣，目前腦腫瘤免疫治療研究的重點是神經(jīng)外胚層系腫瘤，即膠質(zhì)母細胞瘤和間變性星形細胞瘤。雖然這一策略轉(zhuǎn)移到腦膜瘤目前仍是假設(shè)，但簡要討論一下當(dāng)前的研究是值得的。

　　除了檢測傳染性或外來生物外，免疫系統(tǒng)還具有識別甚至消滅癌細胞的能力。要使這種反應(yīng)合適，就需滿足某些先決條件。腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigens,TAAs)需要表達，腫瘤環(huán)境需要“免疫相容”，因為某些腫瘤可以產(chǎn)生局部和全身的免疫控制狀態(tài)。有證據(jù)表明，膜和細胞內(nèi)的元素都可以作為TAAs。然而;盡管自然免疫反應(yīng)具有很高的選擇性，但在控制晚期、大規(guī)模癌癥方面的效率卻很低。患者免疫反應(yīng)的較限似乎在不到100萬個腫瘤細胞的范圍內(nèi)，與一個平均大小的腦瘤的數(shù)十億個細胞相比，這是微不足道的一部分。在這方面，免疫治療可以被定義為旨在增強對癌細胞的自然免疫反應(yīng)的策略。免疫反應(yīng)的兩個分支，啟動級聯(lián)和執(zhí)行效應(yīng)階段，都可以被靶向。

　　早期的免疫治療嘗試包括使用腫瘤裂解物和微生物制劑，如非特異性免疫激活劑，但收效甚微。隨著對抗原表達和免疫調(diào)節(jié)機制認識的增加，抗腫瘤反應(yīng)的方向轉(zhuǎn)向高度特異性的刺激。主要策略包括使用細胞因子、腫瘤抗原脈沖樹突狀細胞的主動接種、22和使用體外培養(yǎng)和擴增的細胞毒性T細胞的過繼免疫治療。其中，細胞因子白細胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-12、IL-18、干擾素(IFN)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和B7-2已被單獨或聯(lián)合使用，或作為細胞免疫治療的佐劑。應(yīng)用范圍從直接外周輸注和對流增強傳遞到體內(nèi)細胞因子基因治療和體外基因轉(zhuǎn)移到抗腫瘤樹突狀或細胞毒性T細胞。的抗腫瘤接種包括血液單核細胞的收集、樹突狀細胞的體外分離和啟動。樹突狀細胞被認為是較合適的抗原呈遞細胞，與腫瘤細胞或腫瘤裂解液一起搏動的樹突狀細胞，一旦重新注入患者體內(nèi)，就可以合適地啟動輔助性T細胞，從而使細胞毒性T淋巴細胞產(chǎn)生合適的抗腫瘤反應(yīng)。相比之下，過繼性免疫轉(zhuǎn)移側(cè)重于腫瘤特異性效應(yīng)細胞的體外擴增和再注入。幾種細胞類型已被描述為潛在的過繼免疫治療:淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞、細胞毒性T淋巴細胞等。

　　國際兒童神外專家Rutka教授交流：腦瘤分子靶向治療前沿

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下國際神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員James T.Rutka教授是加拿大神經(jīng)外科醫(yī)生，曾榮獲2016年“加拿大更佳醫(yī)生”稱號。Rutka教授在兒科外科手術(shù)、腦瘤分子生物學(xué)、癲癇手術(shù)和外科手術(shù)教育雜志上發(fā)表了逾500篇文章。他還與神經(jīng)外科專家合著以及修訂教材級別書籍，對神經(jīng)外科領(lǐng)域的發(fā)展做出的貢獻，且在2013年擔(dān)任國際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編，其對神經(jīng)外科醫(yī)生的研究具有指導(dǎo)性作用。Rutka教授在該雜志上公布的腦瘤前沿療法靶向治療引發(fā)了各方關(guān)注。

　　聚焦超聲(FUS)BBB損害是一種通過局部、可逆和順利的BBB損害增強治療藥物進入大腦的新策略。與其他常規(guī)BBB干擾方案相比，F(xiàn)US干擾BBB的一個獨特優(yōu)點是選擇性和區(qū)域性的通透性增加，從而增強了腦內(nèi)的局部傳遞.這項技術(shù)需要經(jīng)顱傳送低頻超聲波，較終導(dǎo)致血腦屏障(Bbb)破裂。通常情況下，壓力幅值小于1 mpa的10 ms的超聲波曝光通常在頻率為1hz的情況下重復(fù)20-30 s。通過使用低頻率，長期性組織損傷的機會被較小化。這項技術(shù)可與磁共振成像結(jié)合使用，既可用于靶向目的，也可用于記錄局灶性血腦屏障破裂，其表現(xiàn)為區(qū)域?qū)Ρ葷B出。靜脈注射脂質(zhì)包封的全氟化碳微氣泡(直徑~1-5μm)的加入進一步降低了BBB中斷的頻率閾值，從而使用的頻率更低、更順利。十年前一次成功地證明了微泡輔助FUS損害Bbb的可行性。在沒有微氣泡的情況下，F(xiàn)US Bbb損害效應(yīng)并不明顯，因為聲功率要低兩個數(shù)量級。當(dāng)微氣泡穿過毛細血管時，根據(jù)超聲輸入，它們會膨脹和崩塌。假設(shè)FUS會引起毛細壁的振蕩和微氣泡的濃縮，這反過來又會產(chǎn)生機械力，從而導(dǎo)致Bbb的開孔。此外，在沒有血管損傷的情況下，微泡會發(fā)出與Bbb破裂高度相關(guān)的聲音信號，這表明聲學(xué)信號可以作為順利的替代物。對Bbb的FUS損害的順利性有很好的記錄，其整體影響是短暫的和可逆的，沒有明顯的神經(jīng)元損傷。

　　圖：BBB破裂后增強血腦屏障傳遞的原理圖。FUS提供低頻超聲波，引起微泡的機械振蕩，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞(EC)緊密連接中斷，導(dǎo)致血腦屏障(BBB)對藥物的通透性增強。

　　多年致力于腦腫瘤靶向治療、納米技術(shù)、免疫治療研究的James T.Rutka教授（表示，免疫治療為那些喪失手術(shù)機會的患者提供了一個新治療的機會。腫瘤免疫治療將成為傳統(tǒng)治療手段之外較具價值和發(fā)展?jié)摿Φ闹委熓侄危袠酚^者甚至預(yù)言這種治療手段有望完全改變腫瘤的治療現(xiàn)狀。