INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下世界神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)顱底手術(shù)委員會前主席Sebastien Froelich教授(塞巴斯蒂安·福洛里希，“福教授”)多年來專注于顱底腫瘤的學(xué)術(shù)研究和臨床實踐。腦膜瘤是他的主要研究領(lǐng)域之一。

　　在接受INC專訪時，他表示：“我的主要研究方向是女性患者出于多種原因使用的黃體酮治療與腦膜瘤之間的關(guān)系。它們之間存在密切的聯(lián)系，有時候僅僅是停止使用該藥物，就能無需手術(shù)治療。因為這種藥物可能會促進某些腦膜瘤的生長，甚至加速它們的復(fù)發(fā)。”

　　正如福教授所述，他對于醋酸環(huán)丙孕酮(CA)與腦膜瘤之間的關(guān)聯(lián)進行了深入研究，并且圍繞該課題發(fā)表了眾多學(xué)術(shù)論文。

　　雖然腦膜瘤大多為良性腫瘤，生長較為緩慢，且手術(shù)或放療的必要性相對較低，但它依然是一種有可能導(dǎo)致顱內(nèi)損害的病變。

　　上世紀90年代，科研人員成功研發(fā)了一種預(yù)防流產(chǎn)的孕激素類藥物。在實驗過程中，一個意外的發(fā)現(xiàn)引起了他們的注意：服用該藥物的懷孕大鼠所生的后代幾乎全部為雌性。但進一步的染色體檢測揭示了一個驚人的事實——其中約半數(shù)幼崽在遺傳學(xué)上其實是雄性。由此表明該孕激素藥物具備抗雄激素的特性。

　　該藥物即為醋酸環(huán)丙孕酮。它屬于第一代孕激素類藥物，并且是較早用于醫(yī)療目的的抗雄激素藥物。在全球多數(shù)國家，它得到了廣泛的應(yīng)用，既可作為避孕藥的一種成分，也可治療與高雄激素水平相關(guān)的疾病，如痤瘡、多毛癥、性早熟和前列腺癌，此外，還用于跨性別女性的激素治療。

　　自2007年起，就有病例報告指出長期服用高劑量(每日25-100毫克)醋酸環(huán)丙孕酮與腦膜瘤的發(fā)生有關(guān)。不同劑量(10毫克、50毫克和100毫克)的醋酸環(huán)丙孕酮藥品分別于2009年、2011年和2013年更新了使用說明書，以警示長期使用該藥物的患者可能發(fā)生的腦膜瘤風(fēng)險。

全球范圍內(nèi)醋酸環(huán)丙孕酮的應(yīng)用狀況如下：綠色區(qū)域表示可以與低劑量雌激素聯(lián)合使用，深藍色區(qū)域表示可以單獨使用高劑量，而淺藍色區(qū)域則表示既可以單獨使用高劑量也可以與低劑量雌激素聯(lián)合使用。

　　病例：停止服用CA后腦膜瘤體積減小

　　該案例出自福教授所發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，其中呈現(xiàn)了醋酸環(huán)丙孕酮(CA)與腦膜瘤治療之間的相關(guān)案例，驗證了二者之間的聯(lián)系。

福教授發(fā)布于《Journal of Ophthalmic and Vision Research》上的論文：《Regression of Giant Olfactory Groove Meningioma and Complete Visual Acuity Recovery after Discontinuation of Cyproterone Acetate》(案例報告：在停用醋酸環(huán)丙孕酮后巨型嗅溝腦膜瘤的消退和視力的完全恢復(fù))

　　這是一位65歲的女性病患，她在過往持續(xù)接受醋酸環(huán)丙孕酮(CA)的治療。

　　在過去一年里，她逐漸感到疲乏、注意力下降，并且出現(xiàn)了視力問題。經(jīng)過一系列醫(yī)療檢查，結(jié)果顯示，她的腦內(nèi)長有一個巨大的嗅溝腦膜瘤，伴隨視交叉癥。幸運的是，她的眼科檢查并未顯示出異常。因此，醫(yī)生決定對她通過密集的成像和眼科監(jiān)測來延長她觀察期，且建議她停止使用醋酸環(huán)丙孕酮。

該患者停止服藥前的磁共振成像(MRI)影像，顯示了視神經(jīng)與腦膜瘤之間的位置關(guān)系。

　　在停用CA治療后的第5個月和第18個月，患者分別進行了醫(yī)療隨訪。在第二次隨訪中，通過MRI檢查發(fā)現(xiàn)，她的腦膜瘤體積顯著地持續(xù)性縮小，由最初的69平方厘米下降至35平方厘米。

該患者停止服藥后的磁共振成像(MRI)影像

　　論文分享：長期服用大劑量CA與女性罹患腦膜瘤的風(fēng)險率

　　在另一篇論文中，福教授則與其他研究人員一同開展了一起大型隊列研究，進一步探索了長期攝入高劑量的醋酸環(huán)丙孕酮與女性罹患腦膜瘤的風(fēng)險率之間的關(guān)系。

該研究結(jié)果出自福教授發(fā)布于《Bmj-british Medical Journal 》上的論文：《Use of high dose cyproterone acetate and risk of intracranial meningioma in women: cohort study》(高劑量醋酸環(huán)丙孕酮使用與女性顱內(nèi)腦膜瘤風(fēng)險：隊列研究)

　　該研究在法國開展，使用了法國行政醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(SNDS)的數(shù)據(jù)。其主要研究對象為2007年至2014年間開始服用高劑量醋酸環(huán)丙孕酮的女性群體(年齡范圍7至70歲)，持續(xù)跟蹤至2015年年底。

　　研究中將高劑量定義為前六個月內(nèi)累積服用量達到或超過3克，而將服用量低于3克的群體作為低劑量的對照組。研究中共有253.777名參與者，其中54.9%(即139.222名)被分配到大劑量組，剩余的114.555名參與者構(gòu)成了對照組。

研究篩選流程示意圖

　　在高劑量組中，記錄到69例需要手術(shù)或放療的腦膜瘤病例，相比之下，對照組僅有20例。兩組的發(fā)病率分別為每10萬人年23.8例和每10萬人年4.5例。在校正了多種影響因素后，結(jié)論為高劑量組患腦膜瘤的風(fēng)險相較于對照組提高了5.6倍。

　　通過對累積劑量進行分析，結(jié)果顯示出明顯的劑量效應(yīng)。在累積劑量12克以下的高劑量組中，并未觀察到顯著的風(fēng)險增加。然而，當(dāng)累積劑量超過30克時，風(fēng)險迅速上升。在30-60克的亞組中，風(fēng)險增加了10.3倍;而在60克及以上的亞組中，風(fēng)險增加了20.7倍。

　　幸運的是，停藥后這種增加的風(fēng)險會逐漸降低。停藥一年后，高劑量組患腦膜瘤的風(fēng)險降至對照組的1.8倍，而對于累積劑量達到12克及以上的患者，風(fēng)險則降至4.2倍。

　　研究團隊還對隊列中服用醋酸環(huán)丙孕酮的跨性別女性進行了研究。在高劑量組中，有3名跨性別女性發(fā)生腦膜瘤，其發(fā)病率為每10萬人年20.7例，而在對照組中并未有腦膜瘤病例報告。然而，這一發(fā)現(xiàn)在跨性別女性中并未達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著性(p=0.08)，并且這3名患者的日劑量在100-150毫克之間，屬于較高的劑量水平。

　　在2006年就開始使用醋酸環(huán)丙孕酮的女性補充群體(共123.997人)中，按照相同標(biāo)準劃分的高劑量組中服用雌激素的比例也較高(55.5% 對比 31.9%)。高劑量組中腦膜瘤的發(fā)病率達到每10萬人年141例(共447人)，與對照組相比，風(fēng)險增加了20.2倍。

　　在上述兩個隊列中，所有服用醋酸環(huán)丙孕酮并發(fā)展為腦膜瘤的患者中，有96%的患者接受了手術(shù)治療，而4%的患者接受了放療，其中大多數(shù)患者的年齡超過45歲(占比60.5%)。

　　高劑量組和對照組患者在腦膜瘤的發(fā)生位置上存在顯著差異。在高劑量組中，常見的腦膜瘤位置是前顱底和中顱底，特別是前顱底，高劑量組發(fā)生前顱底腦膜瘤的風(fēng)險增加了47倍。

　　這些數(shù)據(jù)表明，在女性中，高劑量醋酸環(huán)丙孕酮的使用與腦膜瘤風(fēng)險的顯著上升相關(guān)，并且這種風(fēng)險隨著劑量的累積而增加。而在停藥后，這種增加的風(fēng)險將會降低。

　　黃體酮與腦膜瘤的發(fā)病和生長密切相關(guān)，其作用機制可能包括激素受體介導(dǎo)的細胞增殖、信號通路激活和免疫環(huán)境調(diào)節(jié)等方面。針對這一關(guān)聯(lián)，需要更深入的研究來優(yōu)化治療和預(yù)防策略。

　　黃體酮與腦膜瘤發(fā)病的作用機制

　　1、激素受體介導(dǎo)

　　1)腦膜瘤中的孕激素受體表達：研究發(fā)現(xiàn)，大約70%-80%的腦膜瘤表達孕激素受體(PR)。黃體酮通過與腦膜瘤細胞中的孕激素受體結(jié)合，可能促進細胞增殖和腫瘤生長。

　　2)與雌激素的協(xié)同作用：部分腦膜瘤同時表達雌激素受體(ER)。孕激素可能通過與雌激素受體的協(xié)同作用進一步加速腦膜瘤的生長。

　　2、細胞信號通路激活

　　1)PI3K/AKT/mTOR通路：孕激素可能通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，增強腦膜瘤細胞的存活和增殖能力。

　　2)VEGF相關(guān)血管生成：孕激素可能促進血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分泌，增加腫瘤血管生成，為腦膜瘤的生長提供支持。

　　3、炎癥和免疫環(huán)境變化

　　孕激素可能通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，減少免疫系統(tǒng)對腦膜瘤細胞的識別和清除，從而促進腫瘤生長。

　　4、遺傳和表觀遺傳機制

　　長期孕激素暴露可能通過影響基因表達和DNA甲基化狀態(tài)，促進腦膜瘤相關(guān)基因(如NF2基因)突變或異常表達。

　　臨床意義

　　風(fēng)險評估：對于有腦膜瘤家族史或其他高風(fēng)險因素的患者，應(yīng)謹慎評估使用黃體酮類藥物的風(fēng)險。

　　診斷和治療：對于孕激素受體陽性的腦膜瘤，可能需要重新評估激素治療的必要性。而針對激素受體的靶向治療，如抗孕激素藥物(如米非司酮)，可能成為治療的一部分。

　　預(yù)防措施

　　避免長期或高劑量使用黃體酮類藥物，特別是絕經(jīng)期女性和有腦膜瘤風(fēng)險的患者。

　　在治療腦膜瘤時，可以考慮檢測腫瘤的孕激素受體狀態(tài)，以指導(dǎo)個性化治療策略。

　　腦膜瘤在女性中的發(fā)病率較高，女性與男性的比例大約為2:1或3:1.一些研究提供了證據(jù)，表明激素因素可能在腦膜瘤的形成中扮演了一定的角色。特別是在孕期，女性體內(nèi)分泌的高劑量具有抗雄激素作用的環(huán)丙孕酮，隨著累積劑量的增加，可能會小幅提高腦膜瘤的風(fēng)險。

　　而在腦膜瘤的幾種常見治療方案中，手術(shù)是一種根本性的治療方式。然而，腦膜瘤所在位置往往涉及到復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，手術(shù)風(fēng)險相對較高，需要精確的操作和豐富的臨床經(jīng)驗。此外，腫瘤的切除程度對患者的預(yù)后有著重要影響。因此，在考慮采取手術(shù)治療腦膜瘤的過程中，選擇一位經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生顯得尤為關(guān)鍵。

• 所屬欄目：腦膜瘤
• 如想轉(zhuǎn)載“INC國際神外大咖福教授：超25萬女性隊列研究——使用大劑量激素易誘發(fā)腦膜瘤風(fēng)險！”請務(wù)必注明來源和鏈接。
• 網(wǎng)址：http://www.zb7199.com/huanzhegushi/naomoliu/4697.html
• 更新時間：2024-12-10 15:25:30

• 上一篇：【福醫(yī)妙手】INC國際教授福洛里希腦膜瘤案例十｜54歲，巖斜區(qū)腦膜瘤，近全切
• 下一篇：天救自救者，復(fù)雜型腦膜瘤患者如何開啟“開掛模式”，一路綠燈？