美國UCSF腦腫瘤治療和試驗前沿進展討論

發(fā)布時間：2020-03-30 22:50:53 | 閱讀：次| 關鍵詞：腦腫瘤治療

腦腫瘤可能是較具挑戰(zhàn)性的癌癥之一。血腦屏障是一種保護大腦免受傷害的天然防御機制，也可以防止癌癥治療到達腫瘤。但是，免疫療法，復雜醫(yī)學和其他新的治療方法已經(jīng)能夠克服這些障礙

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　　腦腫瘤可能是較具挑戰(zhàn)性的癌癥之一。血腦屏障是一種保護大腦免受傷害的天然防御機制，也可以防止癌癥治療到達腫瘤。但是，免疫療法，復雜醫(yī)學和其他新的治療方法已經(jīng)能夠克服這些障礙并合適地到達腫瘤。加州大學舊金山分校（UCSF）海倫•迪勒家族綜合癌癥中心的神經(jīng)腫瘤學家討論腦腫瘤研究和治療的前沿進展。

腦腫瘤治療

　　采訪者：我的一個問題是，我們知道腦腫瘤一直是較具挑戰(zhàn)性的癌癥。因此，讓我們從為什么會這樣開始，然后繼續(xù)進行一些您認為很有希望的新治療策略。

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學家：腦腫瘤的治療有很多挑戰(zhàn)，原因很多。今天，我們主要討論原發(fā)性腦部腫瘤或起源于大腦的腦部腫瘤。它們不來自其他器官，如乳房或肺，而是移至大腦。這些被稱為轉移性腫瘤。原發(fā)性腦腫瘤是彌漫性和浸潤性的。這意味著它們與正常的腦細胞混合在一起。因此，當外科醫(yī)生能夠移動我們在MRI掃描中看到的時，即使如此，也將留下微小的細胞。因此，我們無法治愈腦瘤。我們的目標實際上是使剩余的細胞進入休眠狀態(tài)，通常結合放療和化療來治療更高級別的腫瘤。腦腫瘤的另一個獨特方面是，由于血腦屏障，大腦本身處于保護的環(huán)境中。實際上，我們擁有出色的化學療法，能夠治愈許多其他類型的癌癥。但事實是，那些化學療法實際上并未進入大腦，因此對腦腫瘤無效。

　　同樣，現(xiàn)在，護理標準通常是針對高級別的腫瘤，手術，放療和化療后使用替莫唑胺。但是，我想說的是，我們正在尋求一些激動人心的途徑來治療原發(fā)性腦腫瘤。就像我剛才提到的主要障礙之一是，血腦屏障使我們的許多藥物無法進入大腦。因此，一種通過直接向大腦注射藥物來克服血腦屏障的策略。一種有前途的技術稱為對流增強傳輸，或者我們稱之為CED。這使用對流將藥物基本分散在腫瘤上。因此，患者將接受手術，將一到三個或四個導管插入大腦，然后在手術過程中使用對流將藥物移動到整個腫瘤上。實際上，可以在手術室中通過MRI掃描實時觀察這一情況，以確保藥物實際上正確地覆蓋了腫瘤。

　　因此，這是我們嘗試克服血腦屏障并向大腦進行良好化學療法的一種令人興奮的方式，否則它將無法到達腫瘤。人們一直追求的另一種策略是嘗試好轉我們目前的治療方法。替莫唑胺可以治療許多高級腫瘤，這是一種通過損害DNA合適的化學療法。但是，腫瘤細胞具有利用其他DNA修復機制修復DNA損傷的能力。因此，基本上可以克服我們化學療法造成的損害?？朔@種Temodar/Temozolomide耐藥性的策略是將其與控制DNA修復反應的藥物結合使用。這些被稱為PARP控制劑。因此，目前有幾項臨床試驗將替莫唑胺與PARP控制劑聯(lián)合用于治療新診斷和復發(fā)的腦部腫瘤。

　　我們現(xiàn)在要談的三個策略是復雜醫(yī)學，但我認為我會在以后進一步討論。我們越來越了解腦腫瘤的基因組成。在這一點上，一種策略是單獨檢查每個人的腫瘤，并根據(jù)他們的腫瘤遺傳學提出個性化的治療建議。較后，令人興奮的策略是免疫療法。在腦腫瘤中，免疫療法有幾種不同的類型。一種是免疫療法，它可以阻止您自己的免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤。這些被稱為PD-1或PD-L1控制劑，名稱如Pembrolizumab或Nivolumab和別的。這些藥物在患有其他形式的腫瘤，轉移性腫瘤的患者中取得了出色的效果，這些腫瘤來自身體其他部位并進入大腦。他們?nèi)栽卺槍υl(fā)性腦腫瘤進行研究。

　　目前，許多針對PD-1和PD-L1控制劑的試驗均為陰性。但是，我們現(xiàn)在正在尋找是否有某些患者人群或某些治療組合會更合適，例如在手術前使用它們，然后在高置換患者中在放療后立即使用它們，或者再次進行聯(lián)合治療。

　　在腦腫瘤領域中，另一種令人興奮的免疫療法是CAR-T療法?，F(xiàn)在，這是我們改造患者自己的T細胞以識別腫瘤的時候。病人會有白細胞去除術，這意味著要去除一些血液。然后將T細胞濾出，然后進行基因改造以識別腫瘤細胞，然后再送回患者手中。有一些正在進行的使用CAR-T細胞治療腦腫瘤的臨床試驗。較后，另一類是病毒和疫苗。因此，這將是注入諸如工程脊髓灰質(zhì)炎病毒之類的東西，以產(chǎn)生免疫反應并殺死腺病毒，這種腺病毒實際上可以表達細胞因子以引起炎癥并殺死針對患者腫瘤的低級或高級細胞或疫苗形成。

　　采訪者：謝謝博士。我認為這是一個很好的總結，因為我的下一個問題是免疫療法。那么像腦膜瘤這樣良性的腦腫瘤呢？您是否希望免疫療法對這些類型的腫瘤也合適？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學家：是的，我確實相信免疫療法可能對其他類型的腫瘤特別是腦膜瘤有益。目前正在研究這些PD-1控制劑和復發(fā)性腦膜瘤的臨床試驗，在UCSF，我們還在開發(fā)一項將Pembrolizumab與放射治療相結合治療腦膜瘤的臨床試驗。我們認為這是一個有前途的策略，因為較高級別的腦膜瘤具有更多的PD-L1和PD-1表達，在腦膜瘤中觀察到了多個免疫細胞，并且腦膜瘤本身實際上位于鼻竇附近或發(fā)生淋巴引流的地方。因此，我們認為將治療與放射線結合可能會有益，因為放射線本身會增強免疫激活，從而增加腫瘤細胞的殺傷力，然后在殺死細胞時也會釋放給腫瘤抗原，然后這可以使免疫療法對局部控制和遠距離控制都更加有益。因此，我確實認為檢查點控制劑是治療其他類型腫瘤（是腦膜瘤）的一種令人興奮的策略，并且對于與放射治療相結合可能很重要。

　　采訪者：是的。博士，您還提到手術是目前提供的標準護理的一部分。我想在這里問一個聽眾問題，而不是其中兩個，因為我們是關于治療的話題。我們有一個聽眾提問，問外科手術是否繼續(xù)是護理的較重要組成部分？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學家：我不知道這是否是護理的較重要組成部分，但它是護理的重要的組成部分。我們知道手術切除的程度或切除的腫瘤越多，通常預后就越好，但我確實認為由于腫瘤的位置或大小而無法進行手術的患者會產(chǎn)生出色的反應與放射線和化學療法的結合。所以我想說這很重要，但我不確定這是否較重要。

　　采訪者：我們有布萊恩從多倫多來寫信。他說我剛剛被診斷出無法手術的三級間變性膠質(zhì)瘤。我今剛剛開始放療和化療。鑒于該腫瘤由于位于運動皮層中而無法切除，因此我正在尋找全部其他醫(yī)學替代療法。除了標準治療方法外，您能否談談DCA他莫昔芬，維拉帕米，二甲雙胍，維甲酸的可能益處？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學家：當然，布萊恩，首先，我很抱歉您正在經(jīng)歷這個。我認為放化療是合適的治療方法。我很高興你開始了。對于這些其他不合規(guī)定的藥物，已經(jīng)對它們進行了多次嘗試和組合嘗試，并且在大多數(shù)情況下，我們實際上并沒有看到您所說的雞尾酒具有很多功效。而且全部這些藥物確實都具有副作用，并可能導致實驗室異常，例如您的肝臟和腎臟問題，這使我們更難以提供我們確實有證據(jù)的標準化學療法。因此，在大多數(shù)情況下，我們不使用這種雞尾酒。我認為，在您輻射之后添加諸如Optune之類的東西（可能稍后再討論）可能會很有幫助。然后是未經(jīng)FDA批準的替代藥物。從歐洲主要通過西班牙流出的證據(jù)很少，主要是醫(yī)用大麻CBD THC的組合，以及它對高等級腫瘤的影響，顯示生長減慢且預后較好。

　　因此，我意識到您不在加利福尼亞，而在加利福尼亞，但是醫(yī)用大麻在這里是合法的，除了聯(lián)合療法和化學療法外，我們的許多患者還將選擇嘗試使用大麻。

　　采訪者：謝謝博士。繼續(xù)，正如您提到的，包括腦癌在內(nèi)的全部癌癥的主要進步之一就是對驅(qū)動這些腫瘤的分子變化的理解。在國家癌癥研究所（National Cancer Institute）的項目中，例如《癌癥基因組圖譜》，我們已經(jīng)能夠表征高級別和低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子變化。因此，我們了解了這些神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子驅(qū)動因素。因此，我們可以開發(fā)針對這些驅(qū)動因素的藥物。您能談談這些進展嗎？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學家：好的。癌癥基因組圖譜確實改變了我們對腦腫瘤的看法。因此，在2016年之前，僅根據(jù)腫瘤的表型或在顯微鏡下的外觀對其進行定義。但是，既然我們有了有關其遺傳學的更多信息，2016年，國際衛(wèi)生組織就重新定義了如何使用其分子標記物對腦腫瘤進行分類。因此，對于低度惡性腫瘤，這些是由IDH突變定義的，然后具有1p/19q共缺失的腫瘤被定義為少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，而少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以是2級或低級，或3級，當它們是3級時，它們被稱為間變性少突膠質(zhì)細胞瘤。過去，這些腫瘤可能會變成四級腫瘤，但是在我們那時的2016年，這種情況發(fā)生了變化，現(xiàn)在通過這種1p/19q共刪除來定義它們。

　　星形細胞瘤是另一種途徑。它們是由ATRX突變定義的。星形細胞瘤可以是二級或低級。當他們?nèi)昙壍臅r候，他們被稱為間變性星形細胞瘤。當他們處于四年級時，它們被稱為膠質(zhì)母細胞瘤。當這些腫瘤具有IDH突變時，即使是4級，也意味著它們開始時是低級腫瘤，隨著時間的流逝變成了膠質(zhì)母細胞瘤。因此，這些被稱為二次成膠質(zhì)細胞瘤或IDH突變成膠質(zhì)細胞瘤和傾向于具有在患者的總體預后較好與伯膠質(zhì)母細胞瘤，這是一個IDH野生類型膠質(zhì)母細胞瘤。這些腫瘤始于高等級，但不會從低等級發(fā)展為高等級。因此，通過下一代腦腫瘤測序，我們越來越了解腫瘤發(fā)生的驅(qū)動因素。我們在較高級別的腫瘤中看到的常見突變包括EGFR受體或PDGF受體的擴增，PI 3-激酶途徑的激活，然后激活AKT途徑，或Ras激活，其激活MAP激酶途徑。

　　全部這些對于保持細胞存活和增加細胞分裂都很重要。然后，我們還看到該基因中稱為CDKN2A/B的突變，這些突變通常是缺失的，并且對于細胞周期控制很重要。因此，當您看到CDKN2A/B中的缺失時，我們知道這些細胞能夠迅速分裂。因此，腦腫瘤患者的一項未來策略是開發(fā)復雜醫(yī)學。因此，當患者能夠進行手術時，我們可以對腫瘤組織進行下一代測序，并查看患者的全部突變，然后我們就可以采取合理的藥物選擇來治療該患者。因此，我們在UCSF進行了一項稱為復雜醫(yī)學的試驗，在該試驗中，我們使用分子腫瘤委員會來討論每個患者的突變，然后為該患者創(chuàng)建個性化的治療策略。

　　因此，舉個例子，如果患者離開Temodar已有相當長的一段時間，他們又回來并且復發(fā)了，他們的EGFR擴增以及CDKN2A/B缺失，我們可以選擇用一種Temodar的聯(lián)合療法加上可以靶向EGFR受體的稱為Afatinib的藥物，以及可以靶向CDKN缺失的稱為（聽不清）的藥物。因此，可以使用多種學科的方法通過復雜醫(yī)學來對抗腫瘤。

　　采訪者：太好了。就像博士所說的，每個人的腫瘤都不一樣，每個人的腫瘤都不一樣。因此，在我們以臨床試驗為主題的同時，由于您通過廣泛的培訓和試驗開發(fā)，實施分析地參與臨床研究，博士，像患者這樣的人如何了解臨床試驗的呢？您是否與他們談論此事？您什么時候患者進行試驗，現(xiàn)在將其作為初始治療還是在以后進行討論？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學家：我很幸運能在大型學術中心工作，并且相信自己想?yún)⑴c的臨床試驗。因此，我們有許多隨時在進行的臨床試驗。因此，就我個人而言，我們在UCSF進行了針對新診斷和復發(fā)患者的臨床試驗-低年級患者和高年級患者。因此，在治療的全部階段，我都會與患者討論適當?shù)呐R床試驗，并且有可用的東西。如果UCSF沒有可用的內(nèi)容，我鼓勵患者從大型學術中心尋求其他意見。因為每個學術中心，我們可能有幾個共同的大型試驗，但我們也會有自己的單獨試驗。因此，有必要看看那里還有什么。前沿的資源是的臨床試驗。clinicaltrials.gov，這是一個網(wǎng)站，其中列出了美國境內(nèi)正在進行的全部臨床試驗。而且，您可以使用疾病類型或位置進行搜索，以幫助您確定哪些臨床試驗可能在您附近。

　　但老實說，我會鼓勵每位患者在與腫瘤科醫(yī)生交談時詢問是否有任何臨床試驗可用，或者他們是否可以給學術中心以查看是否有任何臨床試驗可用。

　　加州大學舊金山分校（UCSF）是一所前沿的大學，致力于通過前沿的生物醫(yī)學研究，生命科學和衛(wèi)生的研究生水平教育以及的患者護理，在促進健康。它包括牙科，醫(yī)學，護理和藥學領域一流的研究生院；一個研究生部門，其基礎，生物醫(yī)學，轉化和人口科學領域的課程享譽全國；也是一家杰出的生物醫(yī)學研究企業(yè)。它還包括UCSF Health，其中包括三所醫(yī)院-舊金山和奧克蘭的UCSF醫(yī)療中心和UCSF貝尼奧夫兒童醫(yī)院-以及蘭里•波特精神病醫(yī)院和診所，加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)師和加州大學舊金山分校的教職員工。UCSF Health與整個灣區(qū)的醫(yī)院和衛(wèi)生組織有從屬關系。加州大學舊金山分校的教職員工還在公共扎克伯格舊金山總醫(yī)院和創(chuàng)傷中心以及SF VA醫(yī)療中心提供全部醫(yī)生護理。加州大學舊金山分校的弗雷斯諾醫(yī)學教育計劃是加利福尼亞大學舊金山醫(yī)學院的一個主要分支。加州大學舊金山分校醫(yī)學中心(UCSF)神經(jīng)外科研究中心及腦腫瘤中心主任Mitchel Berger教授現(xiàn)在也是INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下組織國際神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員之一。