惡性原發(fā)性腦腫瘤是兒童和青年癌癥死亡的主要原因，治療選擇很少。在成人中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是較為常見(jiàn)的原發(fā)性腦腫瘤，盡管手術(shù)切除、靶向放療、大劑量化療和電場(chǎng)治療(TTF)等新方法均在治療方面展現(xiàn)出不錯(cuò)的效果，但它仍然是致命的，中位生存期為21個(gè)月。盡管早期發(fā)現(xiàn)了這些腫瘤的基因驅(qū)動(dòng)因素，但它們包含的編碼突變相對(duì)較少，而且它們的瘤內(nèi)異質(zhì)性突出。此外，這些腫瘤和宿主器官的獨(dú)特特征阻礙了免疫治療方法。大腦中的免疫系統(tǒng)與其他地方的免疫系統(tǒng)遵循著不同的原則，即通過(guò)血腦屏障(BBB)限制對(duì)腫瘤的接觸，宿主受到內(nèi)源性和治療誘導(dǎo)的免疫控制。因此，原發(fā)性腦腫瘤是一種毀滅性的疾病，其獨(dú)特的特征是一個(gè)相當(dāng)重要的話題。

　　大腦中的免疫特權(quán)。CSF,腦脊液

　　在歷史上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)被認(rèn)為是孤立的免疫系統(tǒng)。促成這一認(rèn)識(shí)的特征是血腦屏障(BBB)中存在緊密連接，缺乏典型的淋巴引流系統(tǒng)，以及經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)對(duì)外來(lái)組織的排斥有限。然而，今天免疫特權(quán)的概念已經(jīng)被部分重新定義?，F(xiàn)在已經(jīng)清楚，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在著功能淋巴管，各種類(lèi)型的抗原提呈細(xì)胞(APCs)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和典型的APCs如樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)?，F(xiàn)在我們知道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不能從活化的T細(xì)胞中分離出來(lái)，T細(xì)胞可以不受限制地“巡視”這些隔間，而且中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原可以在局部或頸部淋巴結(jié)引流處出現(xiàn)。

　　腦轉(zhuǎn)移、內(nèi)源性和操縱免疫應(yīng)答的免疫檢查點(diǎn)阻斷顛覆，長(zhǎng)期以來(lái)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志，也越來(lái)越多地在腦轉(zhuǎn)移中被認(rèn)識(shí)。大腦已經(jīng)進(jìn)化出多種旨在控制炎癥反應(yīng)的機(jī)制，限制了T細(xì)胞反應(yīng)的通路和范圍。反過(guò)來(lái)，顱內(nèi)腔室的腫瘤常常能夠篡奪這樣的機(jī)制來(lái)限制抗腫瘤免疫反應(yīng)。與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相似，腦轉(zhuǎn)移瘤的T細(xì)胞浸潤(rùn)量往往比其周邊腫瘤的T細(xì)胞浸潤(rùn)量少，而成功浸潤(rùn)的T細(xì)胞會(huì)受到進(jìn)一步控制的影響，從而促進(jìn)諸如耐受性和衰竭等功能障礙。腦內(nèi)浸潤(rùn)的腫瘤中有大量的小膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞，它們可能較終起到控制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的作用，這是腦轉(zhuǎn)移所使用的一種功能。雖然全身和局部免疫中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的后果也不認(rèn)為在原發(fā)性腦腫瘤,目前數(shù)據(jù)顯示由許多相同的微環(huán)境免疫控制因素的貢獻(xiàn),包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和值得注意的程序性細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)的表達(dá)1配體1 (PDL1)。大量的研究已經(jīng)證明T細(xì)胞的無(wú)效與免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)相關(guān)。未來(lái)免疫治療的成功將取決于加深我們對(duì)腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤和免疫人群之間相互作用的理解。

　　惡性腦腫瘤，特別是原發(fā)性膠質(zhì)瘤仍是免疫治療的艱巨任務(wù)，因?yàn)樵谀[瘤、宿主和治療這些具有挑戰(zhàn)性的病變的標(biāo)準(zhǔn)療法之間可能存在一系列復(fù)雜的相互作用。這些腫瘤往往很少有能被免疫治療靶向的突變，而且?guī)缀鯖](méi)有一個(gè)突變是同質(zhì)地表達(dá)的。此外，這些腫瘤的基因進(jìn)化導(dǎo)致了腫瘤群體的異質(zhì)性，因此很難針對(duì)單一抗原進(jìn)行治療。不幸的是，針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原或多種抗原的治療有可能對(duì)大腦和全身組織產(chǎn)生意想不到的后果。主機(jī)也提供了不同的挑戰(zhàn)。隨著時(shí)間的推移，中樞神經(jīng)免疫特權(quán)的概念已經(jīng)被侵蝕，大腦處理異物的方式與宿主其他器官的方式完全不同，我們提供的訪問(wèn)大腦的治療機(jī)會(huì)是有限的。此外，腦部腫瘤似乎能夠促進(jìn)骨髓隔離可能攻擊腫瘤的免疫細(xì)胞。較后，這種疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法，主要是放療和化療，都嚴(yán)重控制免疫，阻礙了許多免疫治療的嘗試。

　　值得注意的是，目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一線治療方案仍是較大水平的腫瘤切除及全切，放化療作為輔助治療手段，而免疫療法則只有在具有特異性、能夠成功地傳送到大腦并合適地處理細(xì)胞異質(zhì)性的情況下才會(huì)成功。雖然距離攻克膠質(zhì)瘤還需要更多的臨床實(shí)踐和時(shí)間，但全國(guó)際的腫瘤專(zhuān)家從未止步。INC國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)（WANG）的專(zhuān)家成員加拿大James T. Rutka教授、意大利Di Rocco教授、美國(guó)Mitchel Berger教授等均在此領(lǐng)域頗有造詣，國(guó)內(nèi)患者可撥打400-029-0925咨詢(xún)INC海外教授，聽(tīng)取其咨詢(xún)意見(jiàn)、獲取免疫療法的更多前沿訊息。

　　參考文獻(xiàn)：Doi：10.1038 / s41568-019-0224-7

• 所屬欄目：腦瘤
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• 更新時(shí)間：2020-11-18 10:50:21

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