INC 國(guó)際兒童腦瘤權(quán)威專家、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì) (WFNS) 執(zhí)行委員會(huì) & 顧問委員會(huì)成員 James T. Rutka魯特卡教授發(fā)表《Integrated Molecular and Clinical Analysis of 1,000 Pediatric Low-Grade Gliomas》研究，以下為研究要點(diǎn)概述。

01PART 摘要

　　兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）的發(fā)生通常由 RAS - 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（RAS/MAPK）通路的遺傳改變所驅(qū)動(dòng)，但其臨床轉(zhuǎn)歸存在無法解釋的差異性。為探究這一問題，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) 1000 例以上具備臨床注釋的 pLGG 病例進(jìn)行了特征分析。結(jié)果顯示，84% 的病例存在驅(qū)動(dòng)基因改變，而未發(fā)現(xiàn)明確基因改變的病例也常表現(xiàn)出 RAS/MAPK 通路的上調(diào)。根據(jù)遺傳改變類型，可將 pLGG 劃分為不同類別。與單核苷酸變異（SNV）驅(qū)動(dòng)的腫瘤相比，重排驅(qū)動(dòng)的腫瘤患者在診斷時(shí)年齡更小，更傾向于 WHO 1 級(jí)組織學(xué)類型，疾病進(jìn)展更少，且極少導(dǎo)致死亡。通過對(duì)臨床分子相關(guān)性的進(jìn)一步亞分類，可將 pLGG 分層至不同風(fēng)險(xiǎn)類別。這些數(shù)據(jù)揭示了 pLGG 亞型之間的生物學(xué)和臨床差異，為未來治療方案的優(yōu)化提供了方向。

02PART 研究意義

　　兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）是兒童群體中最為常見的腦腫瘤類型。這項(xiàng)納入 1000 例以上 pLGG 的綜合臨床病理與基因組分析，定義了具有不同生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素和臨床特征的分子亞組。研究發(fā)現(xiàn)，無論是否存在明確的基因組激活因素，RAS/MAPK 通路在 pLGG 中幾乎均處于激活狀態(tài)。此外，盡管許多基因改變均匯聚于 RAS/MAPK 通路，但臨床表現(xiàn)和預(yù)后因潛在改變類型的不同而存在顯著差異。這些信息有助于確定具有不同無進(jìn)展生存期和總生存期的 pLGG 臨床風(fēng)險(xiǎn)組，而這些風(fēng)險(xiǎn)組可能需要差異化的治療策略。隨著現(xiàn)代治療方案采用針對(duì)特定基因改變的藥物，本研究提供了反映 pLGG 分子分類的框架，該分類反映了驅(qū)動(dòng)疾病的獨(dú)特生物學(xué)機(jī)制，可能促進(jìn)了不同的治療敏感性。

03PART 研究亮點(diǎn)

　　KIAA1549-BRAF、BRAF p.V600E 和 NF1 突變占 pLGG 病例的三分之二。

　　RAS/MAPK 通路在 pLGG 中幾乎普遍處于激活狀態(tài)。

　　pLGG 包含兩個(gè)不同的臨床亞組：重排驅(qū)動(dòng)型或單核苷酸變異（SNV）驅(qū)動(dòng)型。

　　基于基因改變類型的風(fēng)險(xiǎn)分層可有效預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

04PART 研究結(jié)果

　　pLGG 研究隊(duì)列詳細(xì)信息

(A) 隊(duì)列中所有 pLGG 的解剖位置分布（n=976）。

(B) 所有非 NF1 相關(guān) pLGG 的組織學(xué)譜（n=843）。PA：毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤；LGG, NOS：未另行分類的低級(jí)別膠質(zhì)瘤；GG：神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤；DNET：發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤；PXA：多形性黃星形細(xì)胞瘤；GNT：神經(jīng)膠質(zhì)瘤；DA：彌散性星形細(xì)胞瘤；AG：血管中心性膠質(zhì)瘤；ODG：少突膠質(zhì)瘤；DIA/DIG：結(jié)節(jié)性嬰兒星形細(xì)胞瘤 / 神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤。

(C) 基于腫瘤位置的非 NF1 相關(guān) pLGG 樣本的組織學(xué)分布（n=843）。

(D) 箱線圖顯示整個(gè) pLGG 隊(duì)列中按腫瘤位置分層的診斷年齡（n=976）。箱內(nèi)粗線代表中位數(shù)，箱的下、上限分別為第一、第三四分位數(shù)，須線代表最小值和最大值。所有成對(duì)比較的調(diào)整后 p 值采用 t 檢驗(yàn)計(jì)算。<0.05, <0.01, <0.001, ****<0.0001, NS = 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(E) 按腫瘤位置分層的 pLGG 隊(duì)列的無進(jìn)展生存期。調(diào)整后 p 值采用 log-rank 檢驗(yàn)計(jì)算。

(F) 整個(gè) pLGG 隊(duì)列的無進(jìn)展生存期和總生存期（n=976）。p 值經(jīng) log-rank 檢驗(yàn)計(jì)算得出。

　　pLGG 的分子圖譜

(A) 610 例 pLGG 的分子改變及其相關(guān)類別的 Oncoprint 圖。樣本按列排列，基因和基因類別沿行標(biāo)記。* 表示這些 BRAF 單核苷酸變異（SNVs）和融合并非經(jīng)典的 KIAA1549-BRAF 或 p.V600E。

(B) 條形圖顯示 2000-2017 年間診斷的所有 477 例病例中所有復(fù)發(fā)體細(xì)胞突變的頻率排序，并根據(jù)是否包含 NF1 患者進(jìn)行著色（藍(lán)色為包含，紅色為排除）。

(C) 餅圖顯示 2000-2017 年間診斷的基于人群的 pLGG 隊(duì)列（n=477）中每個(gè)分子類別的改變頻率。

(D) 餅圖顯示 2000-2017 年間診斷的非 NF1 相關(guān) pLGG（n=397）中每個(gè)分子類別的改變頻率。

(E) 本研究中發(fā)現(xiàn)的罕見和新融合基因的示意圖。圖示使用圣猶達(dá) PeCan 網(wǎng)站的蛋白質(zhì)繪制功能完成。

　　非典型和分子未確定 pLGG 中 RAS/MAPK 通路的上調(diào)

(A) 箱線圖顯示按分子改變分層的 ppERK/ERK 蛋白水平。箱內(nèi)粗線代表中位數(shù)，箱的下、上限分別為第一、第三四分位數(shù)，須線代表最小值和最大值。所有成對(duì)比較的調(diào)整后 p 值采用 t 檢驗(yàn)計(jì)算。<0.05, <0.01, <0.001, <0.0001, NS = 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(B) 對(duì)分子未確定的 pLGG 進(jìn)行預(yù)排序的基因集富集分析（GSEA），分析 RAS/MAPK 通路激活特征。NES：歸一化富集分?jǐn)?shù)；FDR：假發(fā)現(xiàn)率。

(C) 正常腦組織對(duì)照和分子未確定的 pLGG 的單樣本基因集富集分析（ssGSEA），分析 RAS/MAPK 激活情況。箱內(nèi)粗線代表中位數(shù)，箱的下、上限分別為第一、第三四分位數(shù)，須線代表最小值和最大值。所有成對(duì)比較的調(diào)整后 p 值采用 Mann-Whitney 檢驗(yàn)計(jì)算。<0.05, <0.01, <0.001, <0.0001, NS = 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(D) 已知 RAS/MAPK 突變和分子未確定的 pLGG 與正常腦組織的 RAS/MAPK ssGSEA 得分對(duì)比。箱內(nèi)粗線代表中位數(shù)，箱的下、上限分別為第一、第三四分位數(shù)，須線代表最小值和最大值。所有成對(duì)比較的調(diào)整后 p 值采用 t 檢驗(yàn)計(jì)算。<0.05, <0.01, <0.001, ****<0.0001, NS = 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　重排與單核苷酸變異（SNV）驅(qū)動(dòng)的 pLGG 比較

(A) 餅圖顯示重排（上，n=265）和 SNV（下，n=182）驅(qū)動(dòng)的 pLGG 的分子改變分布情況。

(B) 重排與 SNV 驅(qū)動(dòng)的 pLGG 在多種臨床特征上的比較。* 調(diào)整后的 p 值 < 0.05，采用 Fisher 精確檢驗(yàn)。GTR：全切除術(shù)。

(C) 按重排或 SNV 驅(qū)動(dòng)狀態(tài)分層的病例的總生存期的 Kaplan-Meier 曲線，p 值經(jīng) log-rank 檢驗(yàn)計(jì)算得出。

(D) 按重排或 SNV 驅(qū)動(dòng)狀態(tài)分層的病例的無進(jìn)展生存期的 Kaplan-Meier 曲線，p 值經(jīng) log-rank 檢驗(yàn)計(jì)算得出。

　　重排驅(qū)動(dòng)的 pLGG 的臨床病理特征

示意圖顯示了以下基因改變的關(guān)鍵臨床特征和結(jié)果：

(A) KIAA1549-BRAF 融合

(B) FGFR1-TACC1 融合

(C) FGFR1 TKD（激酶結(jié)構(gòu)域）突變

(D) FGFR2 融合

(E) MYB 突變

(F) MYBL1 突變

　　單核苷酸變異（SNV）驅(qū)動(dòng)的 pLGG 的臨床病理特征

示意圖描繪了以下關(guān)鍵臨床特征和結(jié)果：

(A) BRAF p.V600E 突變

(B) FGFR1 單核苷酸變異（SNVs）

(C) IDH1 p.R132H 突變

(D) H3.3 p.K27M 突變

　　pLGG 的風(fēng)險(xiǎn)分層

(A) 環(huán)形圖顯示 pLGG 的分配風(fēng)險(xiǎn)組合及其相關(guān)生物標(biāo)志物。風(fēng)險(xiǎn)分配基于進(jìn)展和 / 或死亡的發(fā)生率。在具有多種改變的樣本中，分配最高潛在風(fēng)險(xiǎn)組。在少于 5 個(gè)樣本中出現(xiàn)的改變未分配風(fēng)險(xiǎn)組。

(B) 按風(fēng)險(xiǎn)分層的病例的總生存期的 Kaplan-Meier 曲線，p 值經(jīng) log-rank 檢驗(yàn)計(jì)算得出。

(C) 按風(fēng)險(xiǎn)分層的病例的無進(jìn)展生存期的 Kaplan-Meier 曲線，p 值經(jīng) log-rank 檢驗(yàn)計(jì)算得出。

05PART 關(guān)于作者

國(guó)際兒童腦腫瘤權(quán)威專家 James T. Rutka魯特卡教授

　　Rutka魯特卡教授作為世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì) (WFNS) 執(zhí)行委員會(huì) & 顧問委員會(huì)成員之一，已發(fā)表 500 多篇學(xué)術(shù)文章，臨床研究方向以顱內(nèi)腫瘤為核心，在膠質(zhì)瘤、纖維瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤等領(lǐng)域具備多年臨床經(jīng)驗(yàn)。他擅長(zhǎng)清醒開顱術(shù)、顯微手術(shù)，以及被廣泛應(yīng)用于惡性腦瘤和癲癇治療的國(guó)際前沿技術(shù) —— 激光間質(zhì)熱療（LITT）。針對(duì)兒童膠質(zhì)瘤，尤其是高級(jí)別膠質(zhì)瘤，Rutka魯特卡教授開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。其所在的加拿大 SickKids 醫(yī)院是國(guó)際知名的兒童醫(yī)院之一。

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