腦膠質瘤屬常見的腦部原發(fā)性腫瘤，多發(fā)生在胚胎神經(jīng)外胚層，涵蓋范圍廣，組織類型復雜，小部分膠質瘤(小腦星形細胞瘤、乳頭狀瘤等)具有包膜，可行根治性外科切除，預后良好;而大部分膠質瘤(多形性膠質母細胞瘤)成浸潤性生長，病灶邊緣模糊，手術難以完全清除，影響患者預后，復發(fā)率較高。對于惡性程度較高的膠質瘤患者，臨床多采用手術聯(lián)合放化療，但是臨床上如何明確診斷膠質瘤的惡性程度一直存在爭議。一方面病理診斷存在主觀性，另一方面某些高級別膠質瘤患者生存期會超出病理預知范圍，而某些低級別患者則預后較差，單純依靠病理診斷指導臨床治療和判斷預后往往會出現(xiàn)較大的偏差。近幾年隨著基因組學和表現(xiàn)遺傳學的深入發(fā)展，基因甲基化與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關系成為研究的熱點。O6-甲基鳥瞟-DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA-methyltransferase,MGMT)是且不可逆地將燒化基團飛甲基鳥瞟呤移除，促使鳥瞟呤復原，從而保護細胞免受燒化劑損傷的蛋白。因此MGMT基因甲基化不僅是腦膠質瘤重要的發(fā)病機制，同時也是個體化治療的潛在靶點。

　　什么是MGMT?

　　MGMT是一種DNA修復酶，主要分布于細胞質中,對替莫唑胺損傷的DNA起修復的作用，來維持細胞中基因組的穩(wěn)定性。MGMT啟動子甲基化后會導致染色質結構改變，從而阻止轉錄因子結合，導致基因的沉默，從而失去了功能，也就是失去了對DNA的修復功能。

　　MGMT啟動子甲基化

　　正常組織中，MGMT啟動子區(qū)CpG位點一般處于非甲基化狀態(tài)，隨著腫瘤的發(fā)生,其啟動子區(qū)出現(xiàn)了甲基化（MGMT甲基化在GBM中發(fā)生率20-45%；少突膠質細胞瘤中發(fā)生率60-80%;間變性星形細胞瘤40-50%）。若MGMT啟動子甲基化，導致該基因沉默，同時該基因表達的蛋白量減少，壓制了MGMT的活性，也就是說對DNA的修復作用降低了，因此使腫瘤細胞對TMZ等烷化劑更加敏感。

　　MGMT啟動子的甲基化狀態(tài)是決定MGMT免疫組化上表達量的主要因素，因此在分子檢測結果判讀上，MGMT啟動子甲基化陽性的患者，臨床MGMT免疫組化的結果對應為陰性。

　　MGMT啟動子甲基化狀態(tài)也是膠質瘤患者預后的獨自評估因子，在膠質瘤母細胞中的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，MGMT啟動子甲基化陽性的患者的中位生存期長于MGMT啟動子甲基化陰性的患者。

　　MGMT啟動子甲基化在不同類型膠質瘤中發(fā)生率

　　MGMT啟動子甲基化在少突膠質細胞瘤中發(fā)生率為60%-80%，在混合性少突星形細胞瘤發(fā)生率為60%-70%，在GBM發(fā)生率為20%-45%，在間變性星形細胞瘤中發(fā)生率為40%-50%，在毛細胞型星形細胞瘤發(fā)生率為20%-30%。

　　在繼發(fā)性GBM和低級別彌漫性膠質瘤中，MGMT啟動子甲基化狀態(tài)與IDH基因突變和lp/19q缺失的狀態(tài)呈正相關。復發(fā)膠質瘤樣本中MGMT啟動子甲基化水平較一開始手術樣本多有明顯的增加，但膠質瘤患者的中位生存期只受初治膠質瘤中MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的影響。在TCGA(癌癥圖譜研究網(wǎng)絡)進行的一項大樣本、多中心的原發(fā)性GBM研究中，存在MGMT甲基化的CBM患者放化療后基因組發(fā)生了大量的突變，其中包括錯配修復(MMR)基因突變，而MCMT蛋白無法修復突變。

　　MGMT啟動子甲基化檢測的目的：

1. 　　1、評估替莫唑胺對膠質瘤的敏感性，啟動子甲基化陽性的患者對替莫唑胺敏感性高于甲基化陰性的患者。
2. 　　2、啟動子甲基化狀態(tài)也是膠質瘤患者預后的獨自評估因子。

　　MGMT的檢測方法有哪些？

　　目前，應用比較多的MGMT甲基化檢測的方法主要有（1）焦磷酸測序法、（2）甲基化敏感性高分辯率熔解曲線法、（3）MethyLight熒光PCR法、（4）甲基化特異性PCR法（MSP）等。比起其他技術,焦磷酸測序具有更好的重復性和敏感性，其中焦磷酸測序法和MSP法是MGMT甲基化實驗室較佳檢測方法。

　　MGMT啟動子甲基化與膠質瘤預后的關系

　　高級別膠質瘤放療聯(lián)合TMZ同步化療后，影像學上常常出現(xiàn)和腫瘤進展酷似的假性進展，MCMT甲基化者假性進展的發(fā)生率明顯高于非甲基化者，同時假性進展的出現(xiàn)提示預后較好。具有MGMT啟動子甲基化的膠質瘤患者對化療、放療敏感，生存期較長。

　　對于70歲以上GBM患者，若KPS評分低于70分，在可耐受的情況下應用替莫唑胺治療可延緩復發(fā)并延長總生存期，好轉生存質量;若同時伴有MGMT啟動子甲基化，則替莫唑胺效果更佳。老年GBM患者中MGMT基因啟動子甲基化發(fā)生率高，單純放療聯(lián)合輔助化療可以延長生存期，而無MGMT基因啟動子甲基化的老年患者輔助化療并沒有延長生存期。

　　NCCN指南中關于管理MGMT啟動子甲基化的建議

　　•建議：MGMT啟動子甲基化是全部高級別膠質瘤(III級和IV級)分子診斷的重要部分。

　　•檢測：通過甲基化特異性PCR、焦磷酸測序或陣列技術檢測MGMT啟動子的甲基化。

　　•預后價值：

　　|MGMT啟動子甲基化與IDH突變和全基因組表觀遺傳變化(G-CIMP表型)密切相關。MGMT啟動子甲基化在膠質母細胞瘤中具有生存優(yōu)勢，并在臨床試驗中用于風險分層。

　　|MGMT啟動子甲基化在老年高級別膠質瘤(III-IV級)患者的治療決策中特別有用。

　　•與甲基化腫瘤相比，非MGMT啟動子甲基化的膠質母細胞瘤患者從替莫唑胺治療中獲益較少。

NCCN部分截取

　　MGMT啟動子甲基化與替莫唑胺和膠質瘤的關系

　　替莫唑胺是一種化療藥物，是具有抗腫瘤活性的烷化劑。在膠質瘤的治療中占有重要的治療地位。成人腦膠質瘤術后的化療方案多數(shù)是以替莫唑胺為主的治療方案。那么并不是每個患者的腫瘤都對替莫唑胺都敏感，MGMT啟動子甲基化陽性的患者對替莫唑胺敏感性高于甲基化陰性的患者。

　　替莫唑胺的抗腫瘤作用是通過阻止腫瘤細胞DNA的有絲分裂來達成的。DNA甲基化是一種基因組DNA表觀遺傳修飾的主要形式和基因組功能調節(jié)的重要手段，在基因突變、表達調控、細胞增殖、分化、發(fā)育過程中發(fā)揮重要的作用，并且與腫瘤發(fā)生發(fā)展有密切關系。

圖自中國腦膠質瘤分子咨詢指南

　　MGMT檢測對臨床的指導意義是什么？對于MGMT啟動子狀態(tài)不同，臨床的治療手段是否不同？

　　MGMT檢測的臨床意義主要體現(xiàn)在以下幾點：首先，MGMT的功能是修復烷化劑對DNA造成的損傷。其次，MGMT啟動子甲基化在繼發(fā)的和原發(fā)GBM中發(fā)生的概率不同，在復發(fā)的GBM中MGMT啟動子甲基化發(fā)生率高于新發(fā)患者。

　　MGMT啟動子甲基化高級別膠質瘤患者對放化療敏感，MGMT啟動子甲基化高級別膠質瘤患者標準治療方案為Stupp方案（同步放化療+6個周期TMZ輔助化療），但不能以此判斷MGMT啟動子未甲基化患者不能使用TMZ。

　　MGMT在高級別膠質瘤中可以作為預后判斷的一個指標，但是不能作為治療效果指標。在臨床實踐中，可通過了解MGMT啟動子情況，結合IDH和1p/19q的狀態(tài)來判定病人的預后，但在治療上，不管MGMT啟動子是否甲基化，都建議使用TMZ進行化療。

　　NCCN指南對于MGMT啟動子非甲基化GBM的治療方案

　　膠質瘤MGMT啟動子甲基化相關研究

　　在一項關于膠質瘤MGMT啟動子甲基化及其臨床意義的研究中，收集2012月至2013月間行手術治療的70例膠質瘤組織和14例非腫瘤患者正常腦組織，采用甲基化特異性PCR(MSP)檢測MGMT甲基化水平，分析其與膠質瘤臨床病理特征的關系。比較不同MGMT甲基化狀態(tài)的高、低級別膠質瘤患者的總生存(OS)Cox比例風險回歸模型分析影響低級別膠質瘤患者的OS的因素。結果70例膠質瘤患者中48例(68.6%)MGMT基因啟動子甲基化，而正常腦組織標本中僅2例(14.3%)MGMT甲基化，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)0 MGMT甲基化與年齡、性別、瘤種、KPS評分、p53和Ki-67表達無關(P>O.05);與病理分級有關(P<0.05)。低級別腦膠質瘤患者中，MGMT甲基化患者中位OS為30個月，明顯長于非甲基化者的11個月，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)單因素分析顯示W(wǎng)HO病理分級、烷化劑化療、MGMT甲基化與低級別腦膠質瘤患者OS有關(P<0.05)。多因素分析WHO2級、未接受烷化劑化療、MGMT非甲基化是影響低級別膠質瘤患者OS的獨自危險因素(P<0.05)。較終結論發(fā)現(xiàn)：MGMT甲基化與膠質瘤的發(fā)生、發(fā)展有關，在判斷膠質瘤惡性度、評估預后及指導臨床治療方面具有的價值。

MGMT甲基化與膠質瘤臨床病理特征的關系

不同MGMT甲基化狀態(tài)的高、低級別腦膠質瘤患者的OS

　　Cox比例風險模型分析影響低級別腦肢質瘤患者OS的因素

　　對于膠質瘤MGMT啟動子未甲基化的高級別膠質瘤患者，替莫唑胺是否會給患者帶來獲益？

　　對于MGMT啟動子未甲基化的高級別膠質瘤患者，部分專家認為這類病人對化療的效果不好，或者說受益不如預期高，因此有些專家將其作為治療效果的一個評估指標。在臨床實踐中，2019年v1版NCCN指南中明確指出不管是新診斷的還是復發(fā)的GBM、年齡不管是否大于70歲的患者都使用TMZ的治療方案。雖然指南標明了70歲以上、MGMT啟動子未甲基化的患者用TMZ可能獲益不多，但指南并沒有反對或不使用TMZ。

　　更重要的是，迄今為止，沒有一項多中心、大樣本、高循證等級的臨床證據(jù)來支持哪一種治療方法有比傳統(tǒng)的、標準的STUPP方案治療具有更好的治療效果。因此，在目前的治療建議中，MGMT啟動子未甲基化的高級別患者仍然使用標準STUPP方案。

　　綜合來看，隨著分子分型的不斷深入研究，膠質瘤患者的預后判斷更加準確，但在目前狀況下，MGMT啟動子是否甲基化，都應使用標準STUPP方案，幫助患者延長生存期，未來也期待更多的探索和研究能惠及更多患者！

　　參考資料：

1. 　　1、膠質瘤MGMT啟動子甲基化及其臨床意義.臨床腫瘤學雜志2019月24卷2期
2. 　　2、2020版NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南

• 所屬欄目：膠質瘤
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• 更新時間：2021-12-10 14:27:00

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