橋腳核深部腦刺激（PPN-DBS）在帕金森病中的臨床研究

發(fā)布時(shí)間：2020-08-18 15:58:54 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

足背核（PPN，也稱為足背被蓋核或PPTg）是中腦和腦橋交界處異質(zhì)性神經(jīng)元的集合（圖1）。PPN神經(jīng)元表達(dá)一系列神經(jīng)遞質(zhì)，但較的可能是乙酰膽堿。PPN通過(guò)丘腦、基底節(jié)和脊髓與皮層有著實(shí)

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　　足背核（PPN，也稱為足背被蓋核或PPTg）是中腦和腦橋交界處異質(zhì)性神經(jīng)元的集合（圖1）。PPN神經(jīng)元表達(dá)一系列神經(jīng)遞質(zhì)，但較的可能是乙酰膽堿。PPN通過(guò)丘腦、基底節(jié)和脊髓與皮層有著實(shí)質(zhì)性的相互連接。長(zhǎng)期而豐富的動(dòng)物研究歷史表明，PPN可能影響運(yùn)動(dòng)、驚嚇?lè)磻?yīng)、覺(jué)醒狀態(tài)等。共與步態(tài)相關(guān)，PPN被認(rèn)為是中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)的一個(gè)關(guān)鍵組成部分，在這個(gè)區(qū)域中，電刺激可以誘導(dǎo)脫毛動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)樣活動(dòng)，盡管這個(gè)概念與PPN-DBS治療效果的相關(guān)性存在爭(zhēng)議。

　　PPN-DBS是一種治療帕金森?。≒D）軸性運(yùn)動(dòng)障礙的實(shí)驗(yàn)性治療方法，是那些對(duì)丘腦底核（STN）和蒼白球（GPi）DBS反應(yīng)不良的患者。步態(tài)凍結(jié)和姿勢(shì)不穩(wěn)等軸向缺陷是帕金森病患者生活質(zhì)量受損的主要原因。因此，PPN-DBS的較初出現(xiàn)引起了許多興奮。然而，很明顯，PPN-DBS的治療結(jié)果是可變的，并且常常令人失望，無(wú)論是在手術(shù)中心內(nèi)還是在手術(shù)中心之間。這種可變性可能反映出目標(biāo)的基本局限性，或者方法尚未優(yōu)化。

　　為了在這一領(lǐng)域取得進(jìn)展，國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)和國(guó)際立體定向和功能神經(jīng)外科學(xué)會(huì)批準(zhǔn)成立一個(gè)工作組，作為一項(xiàng)雙社會(huì)努力。這個(gè)小組包括神經(jīng)學(xué)家、神經(jīng)外科醫(yī)生、神經(jīng)生理學(xué)專家、神經(jīng)心理學(xué)專家和電氣工程師，他們?cè)赑PN和/或PPN DBS方面具有知識(shí)。較初的目標(biāo)是總結(jié)、分析和公布該領(lǐng)域的狀況。

　　在國(guó)際功能神經(jīng)外科領(lǐng)域，有這樣一位的領(lǐng)軍人物——國(guó)際神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)（WFNS）立體定向與功能神經(jīng)外科委員會(huì)主席、國(guó)際立體定向與功能神經(jīng)外科學(xué)會(huì)前主席德國(guó)Joachim K. Krauss教授。Krauss教授在本文中討論了PPN-DBS的詳細(xì)臨床資料，包括臨床應(yīng)用和迄今為止的臨床應(yīng)用結(jié)果。

　　臨床應(yīng)用

　　在較初的報(bào)告顯示帕金森病患者的步態(tài)凍結(jié)好轉(zhuǎn)后，典型的適應(yīng)癥變成藥物治療難治性步態(tài)凍結(jié)和跌倒。因此，大多數(shù)植入PPN-DBS的患者分為以下兩組中的一組：

　　1.帕金森病患者表現(xiàn)出早期和嚴(yán)重的步態(tài)凍結(jié)對(duì)藥物的抵抗力是導(dǎo)致殘疾的主要原因，他們是單獨(dú)PPN的候選患者DBS。這個(gè)是一個(gè)不尋常的亞組，大約占帕金森病患者的5%。事實(shí)上，這些病人中的一些人后來(lái)可能會(huì)宣稱有非典型帕金森病的特征紊亂。病人對(duì)于藥物敏感的冷凍和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，可作為STN或GPi DBS等既定療法的候選方案。

　　2在STN或GPi-DBS期間出現(xiàn)抗藥性步態(tài)凍結(jié)的PD患者可作為PPN-DBS的候選患者。然而，PPN和STN/GPi的共刺激可以引起這些部位刺激之間的相互作用。這可能是協(xié)同作用，與單獨(dú)的PPN DBS相比，STN或GPi DBS增加了對(duì)無(wú)意識(shí)和“關(guān)閉”凍結(jié)的好轉(zhuǎn)。然而，高頻STN或GPi-DBS可以通過(guò)它們廣泛的相互連接傳輸?shù)絇PN并抵消PPN-DBS。

圖1。人類腦干的三個(gè)軸向切片顯示PPN的位置。腦干矢狀面上的虛線表示這三個(gè)部分的水平。RN，紅核；PPN，腦腳核；SN，黑質(zhì)。改編自O(shè)lszewski和Baxter（1954）。圖改編自Jenkinson等人。

　　刺激和植入的副作用。PPN區(qū)DBS引起的可逆副作用或植入引起的微損傷效應(yīng)可能與鄰近結(jié)構(gòu)受累有關(guān)。其中包括以下內(nèi)容：

　　1.感官現(xiàn)象。對(duì)側(cè)感覺(jué)異?？赡芊从沉穗娏鲾U(kuò)散到內(nèi)側(cè)丘系。這通常會(huì)在幾秒鐘到幾分鐘內(nèi)形成習(xí)慣。更深刻甚至更痛苦的感覺(jué)可能會(huì)反射到更外側(cè)的脊髓丘腦束。在一個(gè)病例中，刺激引起同側(cè)疼痛并擴(kuò)散到三叉神經(jīng)核。

　　2.示波器。通常情況下，被患者稱為“微光”視力。紅外眼球追蹤顯示眼球震顫頻率為DBS同側(cè)刺激。假設(shè)刺激小腦鉤束和小腦上腳（反過(guò)來(lái)刺激囊狀前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）的纖維。

　　3.肢體肌陣攣。這可能反映了同側(cè)小腦腳/交叉。

　　4催尿失禁伴逼尿肌過(guò)度活動(dòng)。這是在一個(gè)病人中描述的，從植入時(shí)開(kāi)始，幾個(gè)月后就恢復(fù)了。附近的橋排尿中心也受到牽連。

　　討論

　　盡管PPN-DBS在PD患者中的應(yīng)用已有10多年的歷史，但全國(guó)際植入患者的隊(duì)列仍然有限。此外，只有少數(shù)幾個(gè)中心產(chǎn)生了大量的病例并發(fā)表了報(bào)告文學(xué)。這些因素限制了強(qiáng)度，從而限制了可以從數(shù)據(jù)集中得出的推論。

　　我們總結(jié)了目前應(yīng)用的PPN-DBS的臨床應(yīng)用。臨床方法有很大的不同。例如，在某些情況下，刺激甚至被認(rèn)為是針對(duì)鄰近的結(jié)構(gòu)，包括楔形核和外周核。然而，可以想象的是，刺激位置的變化可以識(shí)別比PPN本身更合適的靶點(diǎn)。值得注意的是，PPN-DBS臨床應(yīng)用的基本方面還不清楚，包括是否有特異的生物反應(yīng)標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)患者的選擇，理想的刺激位置和刺激參數(shù)。實(shí)際上，這些區(qū)域可以相互作用，例如，與步態(tài)凍結(jié)相比，不同的PPN亞區(qū)和不同的刺激參數(shù)可能有助于姿勢(shì)不穩(wěn)定。

　　雖然認(rèn)識(shí)到數(shù)據(jù)集的局限性，但現(xiàn)有證據(jù)支持PPN-DBS有可能好轉(zhuǎn)停藥和停藥狀態(tài)下的步態(tài)凍結(jié)，并且可以減少一些患者的跌倒。對(duì)姿勢(shì)不穩(wěn)定的影響尚不清楚。好轉(zhuǎn)程度在外科中心之間和內(nèi)部都有很大的差異。平均而言，PPN DBS提供了一個(gè)減少而不是解決凍結(jié)和下降的方法。目前還沒(méi)有已知的術(shù)前因素可以評(píng)估這種益處。效益的可變性可能反映了不同的臨床方法。例如，很難將植入單獨(dú)PPN-DBS的患者與在其他靶點(diǎn)接受刺激（通常與PPN相互連接）的患者進(jìn)行比較。此外，軸向缺陷很難用現(xiàn)有的臨床量表來(lái)衡量，而且更客觀的測(cè)量方法是需要。為了例如，PPN-DBS在不同研究中對(duì)跌倒的一致益處可能僅僅反映了它是一個(gè)明確和敏感的反應(yīng)生物標(biāo)志物。此外，應(yīng)該承認(rèn)，適合這種療法的嚴(yán)重步態(tài)凍結(jié)和平衡障礙患者亞組的疾病進(jìn)展通常更具侵略性。這意味著，長(zhǎng)期結(jié)果在衡量這一干預(yù)措施是否成功方面重要。

　　PPN-DBS并不能明顯好轉(zhuǎn)步態(tài)的其他方面，如步態(tài)失穩(wěn)。此外，證據(jù)并不支持肢體失穩(wěn)、僵硬或震顫有任何益處，因此，在PPN-DBS后，多巴胺能藥物的需求并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的改變。

　　關(guān)于非運(yùn)動(dòng)癥狀，目前的證據(jù)并不強(qiáng)烈支持增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知能力的任何影響性能.PPNDBS似乎增加了REM睡眠。這種快速眼動(dòng)睡眠的增加是否有任何功能性的后果，無(wú)論是有益的還是不好的，都是未知的。

　　臨床相關(guān)問(wèn)題是PPN-DBS能否好轉(zhuǎn)PD患者的生活質(zhì)量。到目前為止，支持這一理想的現(xiàn)有證據(jù)有限。很明顯，我們希望對(duì)PPN-DBS的臨床應(yīng)用進(jìn)行改進(jìn)，將產(chǎn)生與DBS類似的穩(wěn)健和一致的益處，這些DBS在PD中已建立的靶點(diǎn)，如STN和GPi。然而，我們承認(rèn)目標(biāo)本身的治療作用可能是一個(gè)不太吸引人的可能性。例如，步態(tài)凍結(jié)被認(rèn)為是一種復(fù)雜的缺陷，包括大腦皮層和腦干等廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能障礙，包括注意和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。對(duì)后者的救濟(jì)只能產(chǎn)生有限的利益。然而，即使是這樣，仍可能有一個(gè)可識(shí)別的亞組患者，這種益處可以好轉(zhuǎn)生活質(zhì)量和/或與其他新興療法有協(xié)同關(guān)系。當(dāng)然，任何益處都需與腦干植入的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行對(duì)比。

　　那么，下一步該怎么做？首先，承認(rèn)每個(gè)中心都有成功和失敗。我們需要確定反應(yīng)患者的不同之處，并確定治療效果的關(guān)鍵評(píng)估因素。為此，我們需要匯集植入PPN的中心的經(jīng)驗(yàn)。一個(gè)較初的方法是建立一個(gè)多中心數(shù)據(jù)庫(kù)，記錄臨床應(yīng)用的商定措施（如刺激位置）和結(jié)果。只有當(dāng)PPN-DBS的臨床方法得到進(jìn)一步發(fā)展后，才可以考慮進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估對(duì)生活質(zhì)量的影響。

　　關(guān)于Krauss教授

　　30多年豐富而的功能神經(jīng)外科疾病咨詢經(jīng)驗(yàn)成就了Krauss教授這樣一位國(guó)際功能神經(jīng)外科教授，他提出了幾個(gè)新的治療理念，較擅長(zhǎng)復(fù)雜的脊柱神經(jīng)外科、功能性神經(jīng)外科和顱底手術(shù)，涵蓋面較為廣泛，堪稱是神經(jīng)外科領(lǐng)域的“全能型專家”。他還獲得了運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、止痛、康復(fù)和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的認(rèn)證。在過(guò)去的幾年中, 他獲得了多項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)，包括1997德國(guó)神經(jīng)創(chuàng)傷學(xué)會(huì)臨床神經(jīng)心理學(xué)獎(jiǎng)、2004 維也納ESSFN大會(huì)神經(jīng)外科醫(yī)生獎(jiǎng)項(xiàng)、2006 舊金山AANS大會(huì)臨床研究獎(jiǎng)、2010雅典ESSFN 國(guó)會(huì)星展出版獎(jiǎng)、2010 亞美尼亞埃里溫大學(xué)金獎(jiǎng)等。

　　作為INC國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)的成員教授，Joachim K. Krauss教授經(jīng)常來(lái)華與國(guó)內(nèi)神經(jīng)外科專家切磋手術(shù)技術(shù)、交流國(guó)際前沿治療成果，也幫助國(guó)內(nèi)高要求疑難功能神經(jīng)外科患者解決病痛。