腦瘤LITT激光間質(zhì)熱療進(jìn)展

發(fā)布時間：2021-10-29 14:07:40 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

熱療是一個源自希臘術(shù)語?/ypr的術(shù)語，意為高于、更多或超過，?/therms意為熱。熱療較常用于描述通過熱能傳遞誘導(dǎo)體溫升高的治療技術(shù)。[一,2]高溫，也稱為熱消融，指的是局部應(yīng)用熱能導(dǎo)致高的組織溫度，從而誘發(fā)不可

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　　熱療是一個源自希臘術(shù)語υπ?ρ/ypér的術(shù)語，意為“高于”、“更多”或“超過”，θερμ?ς/thermós意為“熱”。熱療較常用于描述通過熱能傳遞誘導(dǎo)體溫升高的治療技術(shù)。[一,2]高溫，也稱為熱消融，指的是局部應(yīng)用熱能導(dǎo)致高的組織溫度，從而誘發(fā)不可逆的損傷。熱療和熱消融術(shù)已用于治療多種不同類型的癌癥，包括乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌、宮頸癌、骨癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌和頭頸部腫瘤。

　　在這篇文章中，我們通過討論相關(guān)的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，回顧了用于治療腦腫瘤的不同發(fā)展的熱消融術(shù)和高溫療法的文獻(xiàn)，這些數(shù)據(jù)塑造了神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域高溫療法的現(xiàn)狀。我們專注于關(guān)于熱消融激光間質(zhì)治療(LITT)的新興臨床文獻(xiàn)和快速增長的關(guān)于磁熱療(MHT)和納米粒子介導(dǎo)的光熱治療(PTT)的文獻(xiàn)。較后，我們回顧了利用微波、超聲波、射頻和光能的其他ht模式的結(jié)果數(shù)據(jù)，以及在臨床環(huán)境中使用的新型HT設(shè)備。

　　對羥色胺的生理反應(yīng)

　　HT分為全身HT(WHT)、局部HT(RHT)和局部HT(LHT)。[一]WHT或全身熱療(39.5–42°C)會引起全身血管擴(kuò)張、內(nèi)分泌和免疫變化。WHT導(dǎo)致VEGF、IL1和IL6表達(dá)增加，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞腫瘤浸潤。HT應(yīng)與發(fā)熱區(qū)分開來，因?yàn)樵贖T期間，任何重要體溫升高都不會影響下丘腦溫度設(shè)定點(diǎn)。[四,七]RHT是通過外部加熱裝置實(shí)現(xiàn)的，是指對局部腫瘤及其周圍健康組織的加熱。RHT的目標(biāo)是不均勻的溫度分布(39–43°C)，并導(dǎo)致與代謝和腫瘤脈管系統(tǒng)改變相關(guān)的熱依賴性生理變化。與周圍正常組織相比，灌注較低的腫瘤組織比健康組織對升高的溫度更敏感，這可能是由于腫瘤組織的散熱能力降低。此外，與導(dǎo)致靶向腫瘤細(xì)胞死亡的健康組織相比，腫瘤間質(zhì)的低于正常的酸堿度使腫瘤組織對羥色胺更敏感。然而，據(jù)我們所知，與潛在的靶向癌癥死亡相關(guān)的數(shù)據(jù)尚未報(bào)道。對于腦腫瘤的治療，局部使用HT(LHT)，并且溫度升高主要局限于目標(biāo)病變，而重要體溫和周圍腦實(shí)質(zhì)的溫度基本保持不變。當(dāng)局部溫度升高到40–44℃時，LHT可以顯示出抗腫瘤效果。

　　細(xì)胞對羥色胺的反應(yīng)

　　HT可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的熱相關(guān)變化，這可能促進(jìn)細(xì)胞壞死和/或凋亡。具體來說，HT導(dǎo)致細(xì)胞骨架成分扭曲，細(xì)胞膜通透性損害，細(xì)胞內(nèi)鈉水平升高。升高的溫度誘導(dǎo)了許多與線粒體損傷一致的線粒體結(jié)構(gòu)改變。高溫后的熱細(xì)胞損傷，可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外酸堿度降低，以及與細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)有關(guān)的組蛋白、染色質(zhì)和胞內(nèi)酶的變性。此外，HT誘導(dǎo)表達(dá)水平的改變，伴隨著不規(guī)則的RNA合成和高爾基體的損傷。HT上調(diào)熱休克蛋白(HSPs)的表達(dá)，熱休克蛋白是一個在癌細(xì)胞中表達(dá)并參與細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)的蛋白伴侶家族。值得注意的是，熱休克蛋白似乎參與了癌細(xì)胞對包括HT在內(nèi)的療法的抵抗。然而，它們的具體作用仍有待闡明。

　　羥色胺與化學(xué)放射增敏

　　除了直接的細(xì)胞損傷，HT還可以通過增強(qiáng)輔助治療，特別是放療和化療，增強(qiáng)抗腫瘤效果。許多實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告了HT、RT和化療之間的協(xié)同作用。HT可以通過增加底物遞送和使惡性細(xì)胞對化療更敏感來增強(qiáng)化療的效果。由于熱量可以增加局部腦血流量(rCBF)，損害血腦屏障(BBB)，促進(jìn)與化療結(jié)合的載體在腫瘤中的積累，并調(diào)節(jié)藥物載體的分離，因此可以增加化療基質(zhì)的局部遞送。HT損害DNA修復(fù)機(jī)制，損害ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加細(xì)胞內(nèi)藥物代謝，誘導(dǎo)凋亡途徑。應(yīng)用HT時，除了DNA修復(fù)損害外，AKT信號通路也被損害，導(dǎo)致放射增敏。特別是在HT后，磷酸化的AKT和參與AKT途徑的激酶如p70 S6K、RSK1/2和pS6被發(fā)現(xiàn)降低。

　　羥色胺與免疫調(diào)節(jié)

　　HT引起先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這可能增強(qiáng)其治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，HT可能增加自然殺傷(NK)和CD8+T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。臨床前研究表明，繼HT之后的免疫治療可能增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在轉(zhuǎn)移性肺腫瘤嚙齒動物模型中，MHT后檢查點(diǎn)控制劑給藥已被證明可增強(qiáng)CD3+T細(xì)胞募集和局部腫瘤控制。HT期間中樞神經(jīng)系統(tǒng)類似免疫參與的可能性點(diǎn)燃了腦瘤研究的一個令人興奮的新領(lǐng)域。初步臨床前數(shù)據(jù)顯示，HT聯(lián)合檢查點(diǎn)控制劑(抗PD-L1抗體)可增強(qiáng)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的抗腫瘤作用。

　　LITT激光間質(zhì)熱療

　　磁共振成像(MRI)引導(dǎo)下的LITT現(xiàn)已成為某些原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤患者手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)替代方案。盡管有多種治療方法，但腫瘤還是復(fù)發(fā)了，放射壞死(RN)是LITT的理想候選。LITT是由Bown等人在20世紀(jì)80年代末引入的[56]雖然幾年后的1990年一次報(bào)道了LITT在神經(jīng)外科中的應(yīng)用結(jié)果。與激光探針尺寸相關(guān)的早期技術(shù)限制以及無法監(jiān)測和控制熱輸送限制了該技術(shù)對患者的適應(yīng)性。較近的技術(shù)進(jìn)步導(dǎo)致了LITT在神經(jīng)外科領(lǐng)域的熱情復(fù)蘇。立體定向平臺、機(jī)器人手臂、神經(jīng)導(dǎo)航和優(yōu)化的激光探針已經(jīng)允許精確定位病灶。此外，熱損傷估計(jì)(TDE)算法和模型(如阿倫尼烏斯模型)已經(jīng)成功評估了術(shù)前消融的范圍。術(shù)中磁共振測溫已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了實(shí)時組織損傷可視化，允許精確輸送規(guī)定的熱劑量。目前，LITT是報(bào)道較廣泛的用于治療腦腫瘤的熱消融模式。

LITT激光間質(zhì)熱療

　　LITT可以提供與開放手術(shù)相當(dāng)?shù)纳嬉嫣?，可能具有較低的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和減少的住院時間。LITT已在清醒狀態(tài)下實(shí)施，無需全身麻醉。[71]可以在組織診斷過程中進(jìn)行初始立體定向活檢。許多研究報(bào)告了LITT在診斷和細(xì)胞減少中的順利性和合適性。在LITT期間，激光導(dǎo)管探針在圖像引導(dǎo)下通過小毛刺孔立體定向插入腫瘤。然后將光能施加到，并在腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)化為熱量，由于周圍組織的局部熱消融和高溫，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞死亡。兩個較常用的LITT平臺包括神經(jīng)板系統(tǒng)(Monteris Medical，Inc.)和Visualase熱療系統(tǒng)(Medtronic，Inc.)。神經(jīng)板平臺利用一氧化碳2氣體冷卻激光導(dǎo)管，以溫控方式輸送激光能量。該平臺連接到磁共振成像治療計(jì)劃軟件，該軟件提供實(shí)時熱數(shù)據(jù)，以熱損傷閾值線的形式顯示熱能輸送的程度。[75]目標(biāo)體積被加熱至相當(dāng)于43℃至少60分鐘，并被視為持續(xù)凝固壞死。這個時間段是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)選擇的，經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在43℃下暴露10分鐘后，組織損傷程度介于暴露2分鐘和60分鐘之間。根據(jù)多種生理因素，該區(qū)域內(nèi)的組織可能會也可能不會發(fā)生致命的熱變化。其他人報(bào)告說，這一地區(qū)被認(rèn)為受到嚴(yán)重?fù)p害。較外面的區(qū)域?qū)?yīng)于暴露于43°C至少2分鐘的組織，被認(rèn)為沒有長期性損傷。Visualase系統(tǒng)利用一個激光導(dǎo)管，該導(dǎo)管連接到一個泵，該泵循環(huán)無菌鹽水，以防止導(dǎo)管和周圍組織過熱。與神經(jīng)板系統(tǒng)類似，Visualase平臺連接到MRI軟件，通過Arrhenius模型實(shí)時顯示處理后的熱數(shù)據(jù)。此外，該平臺具有基于預(yù)先設(shè)計(jì)的溫度限制的自動激光去激活的順利溫度控制系統(tǒng)。在浸潤性腫瘤的情況下，通過LITT給予的熱能誘導(dǎo)組織學(xué)變化，該變化可分為3個同心的不同區(qū)域，包括壞死消融區(qū)的中心區(qū)域(1區(qū))和2個周圍的高溫區(qū)，即壞死區(qū)周圍的肉芽組織區(qū)域(2區(qū))和存在活腫瘤細(xì)胞的較外區(qū)域(3區(qū))。LITT的局限性包括對位于大血管和/或腦脊液(CSF)填充空間附近的腫瘤的非較佳治療，例如可能充當(dāng)散熱器的腦室或腦池。

　　結(jié)論

　　HT是腦腫瘤的一種重要治療方式，可以與其他治療方法結(jié)合使用。有多種方法可以治療高血壓，包括導(dǎo)管植入、MNPs和其他藥物。目前，基于導(dǎo)管的LITT是腦腫瘤患者較常見的熱消融方法。LITT是一種強(qiáng)大的微創(chuàng)細(xì)胞減滅術(shù)替代方案，它依賴于磁共振成像和實(shí)時磁共振測溫。高溫療法中發(fā)展較快的領(lǐng)域是使用MNPs和AMF，它們可以增強(qiáng)高溫療法的效果，同時避免周圍大腦中與熱相關(guān)的損傷。更前沿的加熱能力更強(qiáng)的MNPs和更好的腫瘤靶向方案將為未來的腦腫瘤治療提供基礎(chǔ)。在歐洲已經(jīng)進(jìn)行了早期MNPs的初步MHT臨床研究，結(jié)果令人鼓舞。熱輸送與輔助免疫治療的結(jié)合有希望，值得進(jìn)一步研究。需要轉(zhuǎn)化研究和精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)來繼續(xù)推進(jìn)HT治療腦腫瘤的進(jìn)展。