低級別膠質瘤的免疫學

發(fā)布時間：2022-12-05 17:50:24 | 閱讀：次| 關鍵詞：低級別膠質瘤的免疫治療

低級別膠質瘤(LGGs)含有異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變，預后比高級別膠質瘤好;盡管如此，它們仍然無法治愈，并對患者的生活質量產(chǎn)生負面影響。盡管免疫療法是治療LGGs患者的一種新途徑，但

本文有2000個文字，大小約為9KB，預計閱讀時間5分鐘

　　低級別膠質瘤(LGGs)含有異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變，預后比高級別膠質瘤好;盡管如此，它們仍然無法治愈，并對患者的生活質量產(chǎn)生負面影響。盡管免疫療法是治療LGGs患者的一種新途徑，但尚未取得成功。準確地選擇和評估免疫療法需要詳細了解LGG腫瘤免疫學和潛在的腫瘤免疫表型。越來越多的文獻表明，LGG的免疫功能與高級別膠質瘤明顯不同，因此特別強調了研究LGG免疫功能的重要性。

　　低級別膠質瘤(LGGs)是一種生長緩慢的膠質瘤，具有惡性轉化的潛力。其發(fā)病率在30歲和40歲的患者中較高，腫瘤和治療都能影響患者的生活質量。癲癇是大多數(shù)患者較常見的癥狀，盡管頭痛和局灶性神經(jīng)功能障礙也經(jīng)常出現(xiàn)。事實上，LGGs更常出現(xiàn)在大腦的高功能區(qū)域，其中腦島和補充運動區(qū)是兩個較常受影響的位置。LGGs的標準護理包括手術干預，其目標是提供較大限度的順利切除和獲得足夠的組織進行詳細的分子和遺傳特征隨著LGGs的分子亞型和它們的獨特特征得到更好的定義，這一點變得越來越重要

　　在2021年世衛(wèi)組織較新指南中，較明顯的是分子和遺傳特征對LGGs的效用，該指南更加強調分子診斷這些更新的膠質瘤指南特別關注異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)和IDH2基因的突變，這些基因與患者預后的好轉有關。因此，根據(jù)定義，成人LGG現(xiàn)在是IDH突變體，包括星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤(也存在1p/19q共缺失)。這部分是由于idh野生型和idh突變型膠質瘤患者的自然史和預后的差異所致

　　在過去的十年中，很少有合適的膠質瘤新治療策略被開發(fā)出來。以免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞為目標的免疫療法，在其他類型的癌癥中已經(jīng)取得了成功，是膠質瘤的主要研究領域，盡管主要針對高級別膠質瘤(HGGs)。正在研究的針對膠質瘤的免疫療法包括嵌合抗原受體(CAR)T細胞、系統(tǒng)遞送檢查點控制劑(CPIs)、溶瘤病毒療法、其他病毒基因療法和癌癥疫苗，全部這些療法都有獨特的局限性盡管以前被認為是免疫特權，但在較近的研究中，大腦被強調是免疫系統(tǒng)可訪問的，這表明免疫療法可能有望治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括膠質母細胞瘤。盡管在HGGs中免疫療法的初步試驗取得了有限的成功，但支持LGGs中不同免疫的文獻，以及改變免疫環(huán)境是一個漸進過程的假設，可能對LGGs比HGGs更合適，這導致了對LGGs的免疫療法的興奮。在這篇綜述中，我們總結了LGG患者的免疫表型，以及這可能如何影響LGG的免疫治療，以及LGG免疫學的挑戰(zhàn)和未來的方向。

　　各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，特別是idh突變型和idh野生型膠質瘤之間t細胞間室差異的生物學基礎是一個活躍的研究領域。Chongsathidkiet等人發(fā)現(xiàn)，在多種顱內小鼠腫瘤模型中，包括膠質瘤和轉移瘤在內的骨髓中分離T細胞時，T細胞表面的S1P1缺失是腫瘤造成的，提示腦腫瘤的一種常見免疫控制途徑22然而，Kohanbash等人試圖研究IDH突變在形成腫瘤微環(huán)境中的具體作用，以進一步了解IDH突變型和IDH野生型膠質瘤的獨特免疫表型23使用癌癥基因組圖譜(TCGA)，作者發(fā)現(xiàn)idh突變型腫瘤與idh野生型腫瘤相比，T細胞淋巴細胞相關基因和CXCL10的表達減少，CXCL10與CD8 T細胞運輸進入腦腫瘤部位有關。然后，他們將突變體IDH1或突變體IDH的下游代謝產(chǎn)物，腫瘤代謝產(chǎn)物r-2-羥基戊二酸(2HG)引入同基因小鼠膠質瘤模型。2HG的表達或突變IDH1的表達使CXCL10水平下降，其次是STAT1(CXCL10調節(jié)劑)的產(chǎn)量下降;這也與植入腫瘤中t細胞浸潤減少有關。較后，突變體IDH1的控制劑IDH-C35逆轉了突變體腫瘤中的免疫表型，并提高了疫苗免疫治療的合適性這些發(fā)現(xiàn)表明突變的IDH1在塑造這些腫瘤中看到的較終免疫表型中產(chǎn)生2HG。有趣的是，突變的IDH似乎對CD4 T細胞水平?jīng)]有那么強的影響，盡管先前的研究已經(jīng)證明CD4 T細胞實際上能夠產(chǎn)生針對R123H IDH突變的免疫應答

　　髓細胞室

　　雖然T細胞在產(chǎn)生強大的抗腫瘤免疫反應方面發(fā)揮著不可否認的作用，但也應該對腫瘤免疫表型的髓系室給予重要的考慮。髓細胞相對于T細胞在免疫細胞室中所占的比例要大得多，在支持或阻礙抗腫瘤免疫反應方面可以發(fā)揮一系列作用，髓細胞浸潤的差異可以對免疫治療的療效產(chǎn)生重要影響(圖1)。腫瘤微環(huán)境中髓細胞的關鍵類別包括樹突狀細胞、中性粒細胞、腫瘤相關巨噬細胞(TAMs;包括單核細胞來源的巨噬細胞(MDMs)和小膠質細胞)和骨髓來源的控制細胞(MDSCs)。26-28事實上，TAMs包括大多數(shù)idh突變型和idh野生型腫瘤，其數(shù)量明顯超過包括T細胞在內的其他免疫細胞類型。19,20有趣的是，idh突變型和野生型腫瘤間TAM的主導類型不同，idh突變型TAM主要由小膠質細胞和idh野生型腫瘤(以及腦轉移)組成，主要與MDMs相關。在idh野生型腫瘤和腦轉移瘤中存在的小膠質細胞似乎比在idh突變型腫瘤中發(fā)現(xiàn)的小膠質細胞更具有激活表型，這是由CD14和CD64基因的差異和細胞形態(tài)決定的20在LGGs中，Müller等人證實，相對于星形細胞瘤，少突膠質細胞瘤中的浸潤性小膠質細胞明顯減少;MDM浸潤程度較高的LGGs也降低了生存率Venteicher等人也注意到idh突變星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤中小膠質細胞和MDM細胞的差異。30在他們的研究中，星形細胞瘤也表現(xiàn)出隨著腫瘤級別的增加，MDM細胞增加，這與內皮特異性基因表達的增加相對應。MDMs與內皮基因之間的聯(lián)系可能是由于MDMs從體循環(huán)進入腫瘤微環(huán)境的途徑增加。同樣重要的是要注意腫瘤浸潤MDMs位于光譜上;Venteicher等人注意到膠質瘤微環(huán)境中的MDMs表達的巨噬細胞特異性基因比腦轉移瘤中發(fā)現(xiàn)的要少，這表明巨噬細胞處于一系列狀態(tài)，而不是明確定義和限定的細胞狀態(tài)由于在腫瘤微環(huán)境中很難將MDSC與其他髓系亞型區(qū)分開來，關于LGGs中MDSC浸潤的數(shù)據(jù)缺乏;在迄今為止的研究中，它們可能被標記為MDMs或中性粒細胞(取決于它們是粒細胞還是單核細胞)。

　　結論

　　盡管生長緩慢，但低級別膠質瘤會導致嚴重的發(fā)病率和死亡率。它們在程度上是由突變IDH的存在所定義的，與IDH野生型腫瘤相比，突變IDH可能以多種方式改變其基礎生物學。較近的研究使用新的多面免疫譜分析方法增加了我們對LGGs的了解，與idh野生型HGGs和腦轉移相比，LGGs具有獨特的免疫控制的腫瘤免疫微環(huán)境;LGGs已被證明可以減少t細胞浸潤和髓系細胞浸潤，并具有抗原呈遞的潛力。較初的研究已經(jīng)證明了突變體IDH及其副產(chǎn)物2HG在介導這種獨特的免疫表型中的重要性，但缺乏對相關分子途徑的完整了解。因此，為了更好地了解LGG免疫微環(huán)境、潛在的生物學途徑以及對免疫治療的意義，需要進行重要的研究。

　　LGG研究中有許多領域值得進一步調查和發(fā)展。一個這樣的改進領域將允許免疫學和LGGs患者的免疫治療領域的未來發(fā)展，即產(chǎn)生臨床前細胞系，這是人類LGG腫瘤更好的仿生模型。目前，大多數(shù)小鼠膠質瘤模型是為了再現(xiàn)膠質母細胞瘤而不是LGGs。事實上，研究IDH突變如何影響免疫微環(huán)境的研究主要是在小鼠膠質母細胞瘤模型中進行的。將IDH突變引入小鼠膠質母細胞瘤細胞系可能不能準確模擬人類LGGs的腫瘤發(fā)生和病理，因為腫瘤侵襲和血腦屏障的損害存在差異，這可能會影響免疫譜。研究LGGs的免疫治療的另一個困難是與這些腫瘤相關的患者生存時間更長且變化不定，這使得臨床試驗在后勤方面具有挑戰(zhàn)性，與膠質母細胞瘤試驗相比成本更高。較后，神經(jīng)膠質瘤對免疫系統(tǒng)的全系統(tǒng)影響在HGGs中比在LGGs中更容易定義。盡管我們之前在LGGs患者中進行的疫苗試驗表明，與HGGs患者或膠質瘤兒童患者相比，這些患者對肽疫苗具有更好的免疫應答，但還需要進一步了解LGGs如何影響系統(tǒng)免疫。目前尚不清楚LGGs是否會導致類似于HGGs的t細胞隔離。這一點重要，因為LGGs患者可能長期使用替莫唑胺治療，這也可能導致全身免疫控制，并可能干擾某些免疫治療。