INC國際兒童腦瘤大咖、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)執(zhí)行委員會&顧問委員會成員之一的James T. Rutka教授發(fā)表研究《Noncoding RNAs in Glioblastoma: Emerging Biological Concepts and Potential Therapeutic Implications》(非編碼RNA在膠質(zhì)母細胞瘤中的新興生物學概念和潛在治療意義)，以下是研究簡述。

　　01. 簡要總結

　　自人類基因組計劃完成以來，非編碼RNA(ncRNA)作為一種重要的遺傳調(diào)控因子逐漸受到關注。包括微小RNA(miRNA)、長非編碼RNA(lncRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和piwi相互作用RNA(piRNA)在內(nèi)的多種ncRNA類別已被證明在控制發(fā)育和疾病過程中發(fā)揮重要作用。在本文中，我們討論了ncRNA在調(diào)控膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)形成和進展中的潛在作用，以及利用ncRNA的診斷和治療潛力的可能策略。

　　02. 摘要

　　非編碼RNA(ncRNA)作為一種新型的基因組調(diào)控因子，開啟了一個分子生物學的新紀元。隨著先進的基因測序技術的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了多種不同的ncRNA類別，包括微小RNA(miRNA)、長非編碼RNA(lncRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和piwi相互作用RNA(piRNA)，這些RNA與許多重要的發(fā)育和疾病過程相關，并正在作為臨床和治療靶點進行研究。膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是成人腦部最常見且最致命的癌癥，分子表型研究表明，多種ncRNA在其發(fā)病機制中經(jīng)常出現(xiàn)失調(diào)。此外，ncRNA還調(diào)控膠質(zhì)瘤生物學的許多重要方面，包括腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲、凋亡、血管生成和自我更新。在此，我們概述了不同類別ncRNA的生物合成過程，討論了它們的生物學作用以及它們與膠質(zhì)瘤形成的相關性。最后，我們討論了在臨床上針對ncRNA進行治療的潛在方法。

　　03. 微小RNA：小而強大的基因調(diào)控機器

　　微小RNA(miRNA)或許是研究最為深入且特征描述最為詳盡的一類非編碼RNA(ncRNA)。它們是長度在17至22個核苷酸之間的短鏈內(nèi)源性RNA，能夠在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達并介導基因沉默。1993年，Victor Ambros及其同事在秀麗隱桿線蟲(C. elegans)中發(fā)現(xiàn)了首個miRNA，當時他們描述了一種由lin-4位點編碼的小RNA，這種小RNA在線蟲胚胎后發(fā)育事件中控制細胞時序身份方面發(fā)揮著至關重要的作用。自最初發(fā)現(xiàn)以來，已在271種不同生物體中發(fā)現(xiàn)了總計48.860個成熟miRNA。此外，在人類中，已注釋了大約1917個發(fā)夾前體和至少2654個成熟miRNA。大約一半(46%)的人類miRNA是基因內(nèi)的，并從蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄本的內(nèi)含子中加工而來，而相對較少的來自外顯子。其余54%的miRNA則獨立產(chǎn)生于基因間區(qū)的非編碼pri-miRNA轉(zhuǎn)錄本，并受自身啟動子調(diào)控。毫無疑問，miRNA構成了更為豐富的基因調(diào)控分子類別之一，并且由于其能夠影響蛋白質(zhì)編碼基因的表達，對于正常發(fā)育至關重要。因此，它們的異常表達與多種疾病過程相關也就不足為奇了。

　　圖1：微小RNA(miRNA)

　　圖2：非編碼RNA(ncRNA)在膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)標志性過程中的調(diào)控作用。非編碼RNA可以調(diào)控與膠質(zhì)瘤相關的多個標志性過程，包括控制細胞增殖和凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤細胞的遷移和侵襲能力、調(diào)控治療反應、自我更新和血管生成。

　　圖3：非編碼RNA與膠質(zhì)母細胞瘤關鍵特征的相互作用。非編碼RNA可以與膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)的幾個關鍵特征相互作用或進行交流。

　　圖4. 環(huán)狀RNA(circRNA)和piRNA的生物合成。(A)環(huán)狀RNA(circRNA)由前體mRNA通過反向剪接生成，連接5'剪接位點和上游3'剪接位點。外顯子環(huán)狀RNA(ecircRNA)通過RNA結合蛋白(RBP)驅(qū)動的環(huán)化或套索驅(qū)動的環(huán)化生成，后者涉及由于前體mRNA轉(zhuǎn)錄過程中RNA的部分折疊而導致的外顯子跳躍。外顯子內(nèi)含子環(huán)狀RNA(EIciRNA)在生物合成過程中保留內(nèi)含子，而環(huán)狀內(nèi)含子RNA(ciRNA)則從前體mRNA中切除的套索內(nèi)含子衍生而來。(B)piRNA從前體piRNA簇轉(zhuǎn)錄而來，并從單鏈前體轉(zhuǎn)錄本中加工。它們隨后被加載到Piwi或PIWIL1(或其同工型PIWIL2、PIWIL3和PIWIL4)上。或者，它們通過乒乓循環(huán)擴增，在此過程中，與反義piRNA相關的PIWI蛋白切割piRNA前體的正義鏈，反之亦然。乒乓通路沉默目標轉(zhuǎn)座子的表達，同時擴增piRNA序列。

　　圖5：靶向非編碼RNA的治療策略。(A)靶向ncRNA的三種常見方法示意圖。i. 核苷酸類分子(如反義寡核苷酸ASOs、鎖核酸LNAs和嗎啉寡核苷酸MOs)可與目標RNA結合，并利用內(nèi)源性RNase H1促進RNA切割。ii. RNA干擾(RNAi)涉及使用短干擾RNA(siRNA)和短發(fā)夾RNA(shRNA)，并通過RNAi誘導的沉默復合體(RISC)特異性降解目標RNA。iii. CRISPR-Cas9基因編輯通過目標特異性單向?qū)NA(sgRNA)和特異性切割基因組位點的Cas9核酸酶在基因組水平進行修飾。(B)遞送ncRNA治療藥物有兩種可能的方法：腫瘤內(nèi)局部遞送或全身遞送。然而，全身遞送的主要挑戰(zhàn)之一是克服血腦屏障。為了增強遞送效率，核苷酸類治療藥物和siRNA可以被封裝在納米粒子中。siRNA還可以通過與載體分子的化學偶聯(lián)或通過修飾有聚乙二醇(PEG)的自組裝脂質(zhì)納米粒子進行遞送。shRNA和sgRNA可以通過使用溶瘤腺病毒進行遞送。

　　04. 結論與未來方向

　　非編碼RNA作為一類新型的生物調(diào)控因子，在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著多種功能。隨著測序技術的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了多種不同的非編碼RNA類別，包括微小RNA(miRNA)、長非編碼RNA(lncRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和piwi相互作用RNA(piRNA)，它們均可能是膠質(zhì)瘤生物學中的潛在參與者。這些非編碼RNA在膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)中經(jīng)常出現(xiàn)失調(diào)，并調(diào)控膠質(zhì)瘤發(fā)展的多個方面，包括細胞增殖、遷移、侵襲、凋亡、血管生成和自我更新。由于它們的生物合成、長度和機制的多樣性，需要開發(fā)更系統(tǒng)的方法來幫助理解它們在GBM治療靶點中的動態(tài)變化。此外，由于許多非編碼RNA具有組織特異性表達，它們可以作為潛在的預測和預后生物標志物進行研究，以預測治療結果以及對化療和放療的耐藥性。未來的研究還應關注其他非編碼RNA類別(如小核仁RNA和tRNA)在膠質(zhì)瘤發(fā)展中的作用。

　　此外，核酸治療手段(包括反義寡核苷酸ASOs、鎖核酸LNAs和嗎啉寡核苷酸MOs)可用于靶向非編碼RNA，并在體外和體內(nèi)調(diào)控其表達。這些治療手段的修飾方法及其遞送和生物利用度的提高，使得非編碼RNA在臨床治療中的靶向成為現(xiàn)實。然而，需要更好地了解核酸治療的脫靶效應和潛在毒性。CRISPR-Cas9是另一種可用于靶向非編碼RNA的令人興奮的技術，但需要進一步研究以充分了解其影響和應用?？傊?，非編碼RNA代表了一類令人興奮的生物分子，可用于調(diào)控GBM的許多標志性特征，并可被利用以更好地管理該疾病的進展

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• 更新時間：2025-04-10 11:17:52

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