多國29個醫(yī)院中心膠質(zhì)瘤靶向BRAF治療進(jìn)展-國際兒童腦瘤教授Rutka教授聯(lián)合研究

發(fā)布時間：2023-08-15 17:18:11 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：多國29個醫(yī)院中心膠質(zhì)瘤靶向BRAF治療進(jìn)展

多個國家的29個中心的BRAF V600E突變膠質(zhì)瘤 INC國際神經(jīng)外科顧問團(tuán)成員、國際神經(jīng)外科前主席、加拿大多倫多大學(xué)兒童醫(yī)院腦瘤研究中心主席James T.Rutka教授在18屆兒童神經(jīng)腫瘤學(xué)國際研討會(ISPN

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　　多個國家的29個中心的BRAF V600E突變膠質(zhì)瘤

　　INC國際神經(jīng)外科顧問團(tuán)成員、國際神經(jīng)外科前主席、加拿大多倫多大學(xué)兒童醫(yī)院腦瘤研究中心主席James T.Rutka教授在18屆兒童神經(jīng)腫瘤學(xué)國際研討會(ISPNO)（首屈一指的多字科性會議,旨在促進(jìn)轉(zhuǎn)化和臨床研究與技術(shù)進(jìn)步,是參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的科學(xué)研究,診斷,治療,及嬰幼兒、兒童和青少年患者康復(fù)治療的人土交流學(xué)習(xí)的國際平臺。）上發(fā)表了《Outcomes of BRAF V600E Pediatric Gliomas Treated With Targeted BRAF Inhibition靶向BRAF控制治療BRAF V600E兒童膠質(zhì)瘤的療效》研究成果。

　　Rutka教授及其研究團(tuán)隊收集了來自多個國家的29個中心的BRAF V600E突變膠質(zhì)瘤患者的臨床、影像學(xué)、分子和預(yù)后信息。目的是研究靶向BRAF控制在這些腫瘤中的作用。這個報道是當(dāng)時規(guī)模較大的一組兒童BRAF V600E突變膠質(zhì)瘤患者接受BRAF控制治療。

　　關(guān)于腦膠質(zhì)瘤，美國NCCN、歐洲EANO、中國等國際治療規(guī)范指南均指出，腦膠質(zhì)瘤應(yīng)以手術(shù)切除為主，結(jié)合放療、化療等綜合治療方法。顱內(nèi)腫瘤引起的物理占位效應(yīng)，只有手術(shù)切除才是較直接、合適的解除手段。但是對于不能切除或進(jìn)行性PLGG患者的輔助治療標(biāo)準(zhǔn)包括化療，放療通常適合腫瘤進(jìn)襲性患者。采用這種療法的PLGG的長期結(jié)果是有利的，20年總生存率（OS）為90%。

　　美國NCCN治療指南截取

　　為什么要研究兒童低級別膠質(zhì)瘤中的BRAF V600E突變？

　　小兒低級別膠質(zhì)瘤(PLGG)是兒童時期較常見的神經(jīng)中樞系統(tǒng)腫瘤，占兒童和青少年原發(fā)性腦腫瘤的30-50%。治療策略主要是較大限度的控制腫瘤，同時減少不可逆的功能損傷。然而一直以來，患有BRAF V600E突變的兒童膠質(zhì)瘤在目前的放化療策略下預(yù)后較差。BRAF V600E突變究竟是什么？很多患者可能并不了解。BRAF V600E突變是較常見的BRAF基因突變位點，同時作為靶向治療的標(biāo)志物在多種實體腫瘤中具有重要的臨床意義。2021年五版國際衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤分類(WHO CNS5)中也明確指出：兒童低級別膠質(zhì)瘤咨詢根據(jù)分子特征的差異而不同，根據(jù)具有特定BRAF突變和融合的腫瘤將患者分開是正在進(jìn)行的臨床試驗中公認(rèn)的原則。

　　BRAF基因的V600E點突變見于多種膠質(zhì)瘤亞類，包括約2/3的多形性黃色星形細(xì)胞瘤、20%的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和10%的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。偶爾彌漫性膠質(zhì)瘤可能也有BRAF V600E突變。有特異性抗體可用于免疫組化法檢測BRAF V600E突變；也可通過測序來檢測。在兒童低級別膠質(zhì)瘤中，BRAF V600E會增加標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，特別是合并有CDKN2A缺失時。對于有BRAFV600E激活突變或NTRK融合的低級別膠質(zhì)瘤患者可合適的靶向藥物。

　　BRAF V600E是PLGG中二常見的突變，占15%到20%，發(fā)生在大多數(shù)病理亞型中。在常見的PLGG分子亞型中，包括NF1突變型和KIAA1549-BRAF融合亞型，具有BRAF V600E突變的PLGGs存活率較差，是與純合CDKN2A缺失共存時。BRAF V600E突變的PLGGs也有更高的惡性轉(zhuǎn)化傾向。雖然CDKN2A缺失在整體預(yù)后和轉(zhuǎn)化中的作用已經(jīng)被很好的描述，但是這種改變是否會影響治療反應(yīng)尚不清楚。

　　1、BRAF V600E的概述

　　BRAF基因位于7q34，是RAF家族的成員之一，RAF家族還包括ARAF和RAFl(CRAF)基因，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)事件，如細(xì)胞生長、分化和凋亡等。在實體腫瘤中，BRAF突變的發(fā)生率較高，V600E替代約占突變的80%。BRAF-V600E突變可導(dǎo)致MAPK信號通路的持續(xù)性激活，引起腫瘤細(xì)胞分化增殖、代謝、生長的改變，簡單說BRAF V600E是一個突變癌基因。

　　BRAF突變發(fā)生在在多種膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)，包括表皮型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤中約有60%-70%發(fā)生BRAF V600E突變，20-75%的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，以及50%的間變性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，在毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤中發(fā)生率則小于10%。BRAF V600E也見于大多數(shù)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和約50%的上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。盡管BRAF基因突變在膠質(zhì)瘤中不具有預(yù)后意義，但其與特定組織部位的關(guān)系對膠質(zhì)瘤的分類很重要。

　　2、BRAF V600E的病理學(xué)意義

　　診斷與鑒別診斷：神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤、多形性黃原性細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中具有很強的診斷價值。

　　BRAF V600E是靶向治療的標(biāo)志物：BRAF基因突變患者可從靶向藥物中獲益。

　　3、BRAF V600E的檢測

　　三種檢測方式：免疫組化Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序

　　多研究表明在上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤等中BRAF V600E突變與IHC結(jié)果呈1:1對應(yīng)關(guān)系。IHC法檢測BRAF V600E的敏感度和特異性為94%。建議先用IHC檢測，若結(jié)果為陰性患者，進(jìn)一步行基因檢測。

　　圖1：BRAF V600E在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中IHC染色示例（來源文獻(xiàn)）

　　相比之下，在BRAF V600E突變的PLGG中，只有不到30%的患者使用標(biāo)準(zhǔn)療法（包括放療和化療）能實現(xiàn)腫瘤控制，這表明癌癥的臨床生物學(xué)組不同。這些數(shù)據(jù)表明，對于兒童BRAF V600E——突變的PLGG，需要一種新的方法。此外，兒童高級膠質(zhì)瘤（PHGG）仍然是較具挑戰(zhàn)性的兒童腫瘤之一。不管何種治療策略，包括手術(shù)、放療和化療，預(yù)后仍然很差，5年生存率只有10%。BRAF V600E–突變的兒童高級別膠質(zhì)瘤治療仍然嚴(yán)峻。

　　一些病例報告也描述了BRAF V600E突變PLGG患者的反應(yīng)。然而，這些患者缺乏使用BRAF控制的臨床經(jīng)驗。為了滿足這一迫切需要，Rutka教授團(tuán)隊從多個主要的神經(jīng)腫瘤中心收集了大量BRAF控制劑單藥治療患者的臨床和分子數(shù)據(jù)。Rutka教授的研究結(jié)果為BRAF控制對這一高危人群的影響提供了新的見解。

　　Rutka教授研究發(fā)現(xiàn)

　　Rutka教授的數(shù)據(jù)顯示，使用這種靶向治療方法，BRAF V600E突變的PLGG的初始反應(yīng)和持續(xù)的疾病控制效果較好。Rutka教授還發(fā)現(xiàn)了幾個關(guān)鍵的概念，對臨床醫(yī)生在這些兒童癌癥的較佳治療至關(guān)重要。盡管Rutka教授隊列中的大多數(shù)患者是用BRAF控制治療的復(fù)發(fā)性疾病，但是BRAF V600E突變的PLGG對BRAF控制的反應(yīng)是的。在80%的PLGGs中觀察到客觀緩解，超過半數(shù)的PLGGs顯示腫瘤大小減小≥50%。值得注意的是，這些反應(yīng)通常在3個月內(nèi)達(dá)到，與化療和/或放療方法觀察到的緩慢反應(yīng)和大部分穩(wěn)定相比。然而，BRAF控制在少數(shù)腫瘤中帶來完全緩解。究竟是一個具有不同腫瘤含量突變細(xì)胞的異質(zhì)性細(xì)胞群導(dǎo)致了這些異質(zhì)性反應(yīng)，還是只有周期性細(xì)胞對BRAF控制敏感尚待闡明。

　　由于BRAF控制目前只用于復(fù)發(fā)性腫瘤，Rutka教授的數(shù)據(jù)表明早期應(yīng)用BRAF控制治療有可能預(yù)防PLGG患者的發(fā)病率和后遺癥。文獻(xiàn)中已經(jīng)報道了視覺狀態(tài)、癲癇控制和其他神經(jīng)功能紊亂的好轉(zhuǎn)。這些臨床好轉(zhuǎn)在大多數(shù)用常規(guī)放化療治療的PLGGs中是不常見的，因此，在BRAF控制向前發(fā)展的前瞻性試驗中，這些好轉(zhuǎn)應(yīng)該是更好的特征。

　　67例患者接受BRAF控制治療（兒童低級別膠質(zhì)瘤[PLGGs]，n=56；兒童高級膠質(zhì)瘤[PHGGs]，n=11）長達(dá)5.6年。目的觀察到80%的PLGGs合適率，而常規(guī)化療的合適率為28%（P.001）。這些反應(yīng)迅速（中位數(shù)為4個月），86%的腫瘤在接受治療時可持續(xù)5年。停止BRAF控制后，76.5%（13/17）的PLGG患者出現(xiàn)快速進(jìn)展（中位數(shù)為2.3個月）。然而，在BRAF控制再次激發(fā)后，90%的患者獲得了客觀反應(yīng)。傳統(tǒng)治療中預(yù)后差的因素，如CDKN2A的純合子缺失，與BRAF控制無反應(yīng)無關(guān)。相比之下，只有36%的PHGG患者對BRAF控制有反應(yīng)，除了一個腫瘤在18個月內(nèi)進(jìn)展。在PLGG中，BRAF控制與化療的反應(yīng)分別轉(zhuǎn)化為49.6%（95%CI，35.3%-69.5%）和29.8%（95%CI，20%-44.4%）的3年無進(jìn)展生存率（P=0.02）。

　　靶向BRAF控制治療在BRAF突變的復(fù)發(fā)低級別中展示治療希望

　　總之，這項研究中的數(shù)據(jù)表明大多數(shù)BRAF V600E突變的PLGG對BRAF控制的初始反應(yīng)率和持續(xù)反應(yīng)率都很高。如果BRAF控制中斷，這種效應(yīng)可能會消失，并且BRAF V600E突變PHGG的控制效果較差。盡管這些發(fā)現(xiàn)支持將BRAF控制納入BRAF V600E突變PLGG的治療中的潛力，但這種持續(xù)治療的長期療效和潛在風(fēng)險需要充分探討。需要進(jìn)一步的研究來更好地理解耐藥的機制，預(yù)先使用BRAF控制，以及BRAF控制與放療、化療或其他靶向聯(lián)合應(yīng)用的可能性。較后，了解BRAF V600E突變的兒童膠質(zhì)瘤的伴隨改變的作用將有助于設(shè)計治療這些高危腫瘤的新方法。

所屬欄目：脊髓腫瘤
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更新時間：2023-08-15 17:08:12