兒童低級別膠質(zhì)瘤(PLGG)的非手術(shù)治療正在發(fā)生轉(zhuǎn)變，有證據(jù)表明，絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路的改變影響了大多數(shù)兒童低級別膠質(zhì)瘤，并代表了潛在的治療靶點(diǎn)。早期試驗(yàn)表明，BRAF和MEK控制劑對復(fù)發(fā)/難治性兒童低級別膠質(zhì)瘤有療效。緩解率很有希望，似乎優(yōu)于化療。然而，對于MEK或BRAF控制劑治療無效或無進(jìn)展的患者的管理，我們知之甚少。我們描述了一位BRAF V600E突變的兒童低級別膠質(zhì)瘤患者，他在達(dá)拉非尼和曲馬替尼的聯(lián)合治療中進(jìn)展，較終對硫鳥嘌呤、丙卡嗪、洛莫司汀和長春新堿(TPCV)有反應(yīng)，從而逆轉(zhuǎn)了危及生命的癥狀。

　　一名兩歲男童接受核磁共振成像檢查(核磁共振)由他的眼科醫(yī)生診斷為眼震和視力差。MRI示鞍上腫物，大小為4.9×5.6×3.8 cm，延伸至下丘腦和后視神經(jīng)束(圖1)。腫瘤活檢與具有毛囊特征的兒童低級別膠質(zhì)瘤的診斷相一致。免疫染色顯示GFAP和BRAF V600突變陽性。進(jìn)一步的測試發(fā)現(xiàn)了FGFR1 N546K突變的存在。

　　術(shù)后，患者開始每周服用長春堿，持續(xù)70周，病情穩(wěn)定。由于腫瘤的大小和視力差，該兒童隨后被放置了達(dá)拉非尼。他的腫瘤保持穩(wěn)定，但視力繼續(xù)惡化。在這種情況下，15個(gè)月后加入了曲馬替尼。然而，他的視力持續(xù)惡化，較終完全失明。經(jīng)過2年的雙重治療，患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化的跡象，并決定轉(zhuǎn)向免疫檢查點(diǎn)控制劑的試驗(yàn)，因?yàn)槟[瘤檢測PD-L1陽性。停用聯(lián)合用藥1周后，患者出現(xiàn)急性神經(jīng)功能惡化。MRI顯示腫瘤體積明顯增大。重新使用達(dá)拉非尼并沒有好轉(zhuǎn)癥狀，盡管使用了高劑量的地塞米松，但該兒童的Glascow昏迷評分在7至11之間波動。父母拒絕了全腦放療，決定啟動TPCV(硫鳥嘌呤、丙嗪、洛莫司汀和長春新堿)。他的病情嚴(yán)重惡化達(dá)2個(gè)月之久。由于高劑量地塞米松的嚴(yán)重副作用，貝伐珠單抗開始于雙周，共4個(gè)周期。經(jīng)2個(gè)周期TPCV治療后，患者臨床情況開始好轉(zhuǎn)，經(jīng)4個(gè)周期治療后，MRI掃描顯示明顯好轉(zhuǎn)(圖1)。TPCV持續(xù)治療6個(gè)周期，后因血小板減少停止治療。TPCV完成后兩年，患者臨床表現(xiàn)良好，Lansky評分為全切，MRI掃描穩(wěn)定。

　　圖1診斷時(shí)MRI掃描(FLAIR序列)(A);在使用長春堿70周后(B);3個(gè)月后，在開始達(dá)拉非尼(C)之前;在疾病進(jìn)展時(shí)，在開始使用硫鳥嘌呤、丙嗪、洛莫司汀和長春新堿(TPCV)之前(D);TPCV(E)啟動后6個(gè)月;TPCV(F)完成后18個(gè)月

　　在過去的十年中，PLGG的分子特征已經(jīng)確定了一些反復(fù)發(fā)生的改變，其中大多數(shù)涉及MAPK通路，較常見的包括KIAA1549-BRAF融合和BRAF V600E突變盡管與BRAF突變相關(guān)的兒童低級別膠質(zhì)瘤似乎具有更強(qiáng)的攻擊性行為，它們對BRAF控制劑表現(xiàn)出較好的反應(yīng)。一項(xiàng)針對BRAF突變的兒童低級別膠質(zhì)瘤患兒的達(dá)拉非尼試驗(yàn)報(bào)告了19/27例可評估患者的部分反應(yīng)，1年無事件生存期為85%較近，Nobre等人比較了兩組經(jīng)化療或BRAF控制劑治療的BRAF突變兒童低級別膠質(zhì)瘤患者，結(jié)果顯示在靶向治療中具有明顯優(yōu)勢。

　　然而，對BRAF控制產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)是存在的，并且已經(jīng)在黑色素瘤中得到了充分的證明。在PLGG中，對這一問題的關(guān)注有限，并且在BRAF控制劑治療期間出現(xiàn)進(jìn)展的患者的管理仍然具有挑戰(zhàn)性。Mulcahy Levy等人較近描述了一名BRAF V600E突變神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤患者對維莫非尼產(chǎn)生了耐藥性。維莫非尼中加入氯喹與持久的臨床好轉(zhuǎn)以及影像學(xué)反應(yīng)相關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行以確認(rèn)這些早期數(shù)據(jù)。

　　由于BRAF V600E兒童低級別膠質(zhì)瘤對BRAF控制的應(yīng)答率較高，我們的患者對BRAF控制的療效有限這一事實(shí)令人好奇。另一種可能的機(jī)制是FGFR1 N546K突變。與FGFR基因融合不同的是，F(xiàn)GFR1中的點(diǎn)突變往往與其他RAS/MAPK突變相關(guān)，并顯示出不太有利的結(jié)果。

　　有趣的是，停用BRAF/MEK控制劑一周后，患者出現(xiàn)急性臨床惡化的情況在BRAF V600E腫瘤中并不少見。這使他不能參加任何臨床試驗(yàn)。達(dá)拉非尼的再挑戰(zhàn)沒有顯示任何合適的證據(jù)，決定繼續(xù)化療，使用TPCV方案。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，該方案與長春新堿和卡鉑聯(lián)合治療進(jìn)行了比較，顯示出更好的5年無事件生存期然而，本試驗(yàn)未包括任何分子研究，化療方案在特定分子亞群中是否有更好的活性尚不清楚。

　　我們的經(jīng)驗(yàn)是有趣的，并提供了一些證據(jù)，當(dāng)靶向治療失敗時(shí)，挽救性化療仍然是一種選擇。由于大多數(shù)BRAF V600E兒童低級別膠質(zhì)瘤在靶向治療停止后迅速復(fù)發(fā)，在完成化療后2年持續(xù)控制腫瘤是令人鼓舞的，這表明在這種情況下化療具有不同的潛在協(xié)同作用。進(jìn)一步的研究將確定靶向方案和化療方案的結(jié)合是否優(yōu)于單獨(dú)一種方案。

　　相關(guān)參考資料來源：Doi：10.1002/pbc.28561

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• 更新時(shí)間：2021-05-03 17:41:39

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