腦膠質(zhì)瘤是指起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細胞的腫瘤，是常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，我國腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5-8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一組具有膠質(zhì)細胞表型特征的神經(jīng)上皮腫瘤的總稱，其涵蓋范圍廣泛，從較其少見、幾乎可以治愈的毛細胞型星形細胞瘤到侵襲性強到幾乎無法治愈的膠質(zhì)母細胞瘤。

　　隨著病理學(xué)的發(fā)展和病理檢測技術(shù)的進步，是二代測序、DNA甲基化譜等組學(xué)技術(shù)的提高，膠質(zhì)瘤的遺傳背景和發(fā)生發(fā)展機制逐漸清晰。越來越多的分子標(biāo)志物被證明在膠質(zhì)瘤的分類、分型、分級、預(yù)后和治療方面發(fā)揮著重要的作用。

　　2021版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)

　　2021年發(fā)布的5版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》整合了腫瘤的組織學(xué)特征和分子表型，提出了新的腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，重點推進了分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中的應(yīng)用。這一分類是目前腦膠質(zhì)瘤診斷及分級的重要依據(jù)（表4）。

　　什么是膠質(zhì)瘤分子檢測？

　　分子檢測又叫生物標(biāo)志物檢測，是指在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的某種分子，從而作為某種病癥或異常的表現(xiàn)。

　　在膠質(zhì)瘤治療中，生物標(biāo)志物檢測用于尋找基因、蛋白和其他標(biāo)志物的分子變化。其中DNA的突變占據(jù)了這種變化相當(dāng)重要的一部分。

　　膠質(zhì)瘤常用分子病理學(xué)檢測指標(biāo)

　　IDH1

　　遺傳學(xué)變異：突變(R132H/C/L/S/G)

　　檢測方法：免疫組化，Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序

　　診斷價值：膠質(zhì)瘤分類的關(guān)鍵分子變異；可鑒別WHO1級膠質(zhì)瘤與膠質(zhì)增生。

　　預(yù)后意義：提示預(yù)后相對良好；在臨床試驗中常作為重要分組指標(biāo)；與MGMT啟動子甲基化密切相關(guān)；對放療和烷化劑相對敏感；潛在的治療靶點(例如lvosidenib）。

　　IDH2

　　遺傳學(xué)變異：突變(R172K/M/G/W）

　　檢測方法：Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序。

　　柒色體1p/19q

　　遺傳學(xué)變異：聯(lián)合缺失

　　檢測方法：FISH，PCR，甲基化芯片/表達譜芯片/二代測序相關(guān)方法

　　診斷價值：少突膠質(zhì)細胞瘤的關(guān)鍵變異。

　　預(yù)后意義：提示預(yù)后相對良好；對于放療和烷化劑相對敏感。

　　H3 K27

　　遺傳學(xué)變異：突變（K27M)

　　檢測方法：免疫組化，Sanger測序，二代測序。

　　診斷價值：診斷彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27突變型的關(guān)鍵參考指標(biāo)。

　　預(yù)后意義：預(yù)后相對較差；可作為潛在治療靶點(例如EZH2控制劑)。

　　H3 G34

　　遺傳學(xué)變異：突變(G34R/V)

　　檢測方法：免疫組化，Sanger測序，二代測序

　　診斷價值：彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27突變型。

　　預(yù)后意義：生存期比IDH突變型膠質(zhì)母細胞瘤略長，但比IDH突變型WHO 4級膠質(zhì)瘤短。

　　ATRX

　　遺傳學(xué)變異：突變

　　檢測方法：免疫組化Sanger測序，二代測序

　　診斷價值：ATRX核表達缺失和/或p53突變陽性，可在不檢測1p19q的情況下診斷為IDH突變型是形細胞瘤。

　　預(yù)后意義：相對于IDH突變型膠質(zhì)母細胞瘤預(yù)后較好。

　　TP53

　　遺傳學(xué)變異：突變

　　檢測方法：免疫組化Sanger測序，二代測序

　　診斷價值：ATRX核表達缺失和/或P53突變陽性，可在不檢測1p19q的情況下診斷為IDH突變型星形細胞瘤，可用于鑒別彌漫或非彌漫性WHO 1級膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)增生。

　　CDKN2A/B

　　遺傳學(xué)變異：純合性缺失

　　檢測方法：FISH，qPCR，MLPA，甲基化芯片/表達譜芯片/二代測序相關(guān)方法

　　診斷價值：組織學(xué)缺少壞死和微血管增生的星形細胞瘤，IDH突變，WHO 4級膠質(zhì)瘤的診斷指標(biāo)之一。

　　預(yù)后意義：在IDH突變型膠質(zhì)瘤中預(yù)后較差。

　　TERT

　　遺傳學(xué)變異：啟動子突變(C228T/C250T)

　　檢測方法：Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序

　　診斷價值：在少突膠質(zhì)細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤中常見；在缺少組織學(xué)壞死和微血管增生的情況下，是膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，WHO4級的診斷指標(biāo)之一。

　　預(yù)后意義：在IDH野生型膠質(zhì)瘤中預(yù)后較差；在IDH突變型膠質(zhì)瘤中預(yù)后較好。

　　染色體7/10

　　遺傳學(xué)變異：+7/-10

　　檢測方法：FISH，二代測序，微陣列芯片

　　診斷價值：在缺少組織學(xué)壞死和微血管增生的情況下，是膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，WH04級的診斷指標(biāo)之一。

　　預(yù)后意義：在IDH野生型膠質(zhì)瘤中預(yù)后較差。

　　EGFR

　　·遺傳學(xué)變異：擴增

　　檢測方法：FISH，數(shù)字PCR，二代測序，微陣列芯片

　　診斷價值：星形細胞瘤，IDH突變型，WHO4級膠質(zhì)瘤的診斷指標(biāo)之一；膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，WHO4級膠質(zhì)瘤的診斷指標(biāo)之一。

　　·遺傳學(xué)變異：EGFRvIII重排

　　檢測方法：RT-PCR，數(shù)字PCR，免疫組化MLPA，二代測序

　　診斷價值：EGFRvIII發(fā)生在約半數(shù)EGFR擴增的膠質(zhì)母細胞瘤中。

　　預(yù)后意義：靶向治療的潛在靶點。

　　BRAF

　　遺傳學(xué)變異：突變(BRAFV600E)

　　檢測方法：免疫組化Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序

　　診斷價值：在多種膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)，包括表皮型膠質(zhì)母細胞瘤。

　　預(yù)后意義：靴向治療的靶點(例如vemurafenib)。

　　MGMT

　　遺傳學(xué)變異：啟動子區(qū)甲基化

　　檢測方法：甲基化特異性PCR，焦磷酸測序，甲基化微陣列

　　預(yù)后意義：在膠質(zhì)母細胞瘤中預(yù)后較好；替莫唑胺治療效果較好；與IDH突變和G-CIMP亞型相關(guān)。

　　FGFR

　　遺傳學(xué)變異：融合基因(FGFR-TACC)

　　檢測方法：Sanger測序，二代測序，qPCR

　　診斷價值：在星形細胞瘤，IDH野生型，WHO4級和膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，WH04級中出現(xiàn)。

　　預(yù)后意義：可作為靶向治療的潛在點(例如FGFR控制劑）

　　MET

　　遺傳學(xué)變異：融合基因(PTPRZ1-MET)、突變(METex14)

　　檢測方法：Sanger測序，qPCR，二代測序

　　診斷價值：在星形細胞瘤，IDH野生型，WHO4級和膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，WH04級中出現(xiàn)。

　　預(yù)后意義：在繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤(星形細胞瘤，IDH突變型，WHO 4級)中預(yù)后較差；可作為治療靶點(例如MET控制劑)。

　　miR-181d

　　遺傳學(xué)變異：高表達

　　檢測方法：microRNA表達譜芯片，qPCR，原位雜交染色。

　　預(yù)后意義：在膠質(zhì)母細胞瘤中表達較高時，對替莫唑胺化療效果較好。

　　TSC1/2

　　遺傳學(xué)變異：突變

　　檢測方法：Sanger測序，NGS

　　診斷價值：診斷室管膜下巨細胞星形細胞瘤的特異性標(biāo)志物。

　　預(yù)后意義：mTOR信號通路控制劑(如依維莫司)治療靶點。

　　ZFTA

　　遺傳學(xué)變異：基因融合(C11orf95-RELA)

　　檢測方法：FISH，NGS

　　診斷價值：診斷C11orf95融合陽性型幕上室管膜的特異性標(biāo)志物。

　　預(yù)后意義：發(fā)生該融合的幕上室管膜瘤患者預(yù)后相對較差。

　　YAP1

　　遺傳學(xué)變異：基因融合(YAP1-MAMLD1)

　　檢測方法：FISH，NGS

　　診斷價值：診斷YAP1融合陽性型幕上室管膜的特異性標(biāo)志物。

　　預(yù)后意義：發(fā)生該融合的幕上室管膜瘤患者預(yù)后相對較好。

　　MYCN

　　遺傳學(xué)變異：擴增

　　檢測方法：FISH，NGS

　　診斷價值：診斷MYCN擴增型脊髓室管膜的特異性標(biāo)志物。

　　預(yù)后意義：發(fā)生該擴增的脊髓室管膜瘤患者預(yù)后相對較差。

　　NF1

　　遺傳學(xué)變異：突變

　　檢測方法：Sanger測序，NGS

　　診斷價值：在視路膠質(zhì)瘤和IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤中突變頻率較高。

　　預(yù)后意義：攜帶該突變的毛細胞型星形細胞瘤預(yù)后相對較好。

　　如何做膠質(zhì)瘤分子檢測？

　　做分子病理檢測需要提供的樣本主要是患者的病理組織，可以是蠟塊、切成的白片或者新鮮組織。部分項目的檢測方式需要患者的血液樣本，具體根據(jù)檢測項目來定。要注意：腫瘤組織是較佳樣本，可以說是金標(biāo)準(zhǔn)。

　　注：患者在選擇基金檢測機構(gòu)時，需要注意實驗室資質(zhì)——需獲得國家（國際）認可，即雙“C”認證

　　基因檢測的陣地就是實驗室，需要獲得國家相關(guān)部門的認可，或者國際實驗室資質(zhì)認可。美國30年前就將基因檢測列為臨床，開展培訓(xùn)，但在我國，目前還沒有官方資質(zhì)認證和培訓(xùn)的機構(gòu)。由于沒有正規(guī)監(jiān)管機構(gòu)，基因檢測公司的良莠不齊也再說難免。選擇時，要了解清楚。

　　CAP（Collegeof American Pathologists，美國病理學(xué)家協(xié)會）是專由臨床檢驗學(xué)家和病理學(xué)家組成的聯(lián)合會，被廣泛公認為是實驗室質(zhì)量確定的重要成員之一。CAP認證是通過對臨床實驗室各個學(xué)科全方面制定詳細的檢查單并嚴格要求來確保實驗室符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而改進實驗室的實際工作，確保病人檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。

　　綜上來說，擁有雙CAP+CLIA雙重認證的實驗室，那必定靠譜。因此大家在選擇基因檢測公司的時候盡量選擇雙“C”認證的公司。

　　資料來源：國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局,中國抗癌協(xié)會腦膠質(zhì)瘤委員會,中國醫(yī)師協(xié)會腦膠質(zhì)瘤委員會.腦膠質(zhì)瘤咨詢指南（2022版）[J].中華神經(jīng)外科雜志,2022,38(08):757-777.DOI:10.3760/cma.j.cn112050-20220510-00239　　

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