2021年11月1日，日本一三共宣布其溶瘤病毒療法Delytact正式在日本上市，用于治療惡性膠質(zhì)瘤患者，定價143萬日元（折合人民幣8萬元）一針。這是一款獲批用于原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤治療的溶瘤病毒產(chǎn)品。據(jù)了解，Delytact是一款基于單純皰疹病毒（HSV-1）開發(fā)的三代溶瘤病毒，同時也是國際上首款通過基因改造HSV-1來治療癌癥的皰疹病毒藥物。

　　惡性膠質(zhì)瘤1年生存率高達92.3%

　　膠質(zhì)瘤是常見的原發(fā)性腦腫瘤，約占全部腦腫瘤的80%。惡性腦膠質(zhì)瘤具有進展快、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差等特點，中位生存期不足20個月，5年生存率僅為5%，迫切需要更合適的治療手段。

　　溶瘤病毒療法Delytact（teserpaturev/G47）的出現(xiàn)為腦膠質(zhì)瘤的治療帶來了新的轉(zhuǎn)機。根據(jù)相關(guān)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計，溶瘤病毒療法Delytact治療惡性腦膠質(zhì)瘤的1年生存率高達92.3%，是常規(guī)治療的6倍左右，提升了惡性腦膠質(zhì)瘤患者的生存率。

　　“以毒攻毒”的溶瘤病毒是怎么做到的？

　　溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一類天然或經(jīng)過基因改造的病毒，能夠特異性地感染并殺傷腫瘤細(xì)胞，同時對正常細(xì)胞不會造成過多有害影響。換句話說就是以毒攻毒，用原本“有毒”的病毒，去干掉“有毒”的腫瘤。

　　較初，國際醫(yī)學(xué)雜志The Lancet報道了流感病毒會使患者體內(nèi)的腫瘤消退,由此產(chǎn)生了溶瘤病毒這一新興概念，而后國際各地的研究人員就此展開了一系列的研究，如今已經(jīng)有160多種不同的溶瘤病毒正在進行臨床前研究及臨床試驗。

　　溶瘤病毒可以誘導(dǎo)機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)逐漸被人了解到。腫瘤免疫控制的微環(huán)境，造成免疫系統(tǒng)無法識別腫瘤并進行攻擊。溶瘤病毒也是病毒，特點就是感染、復(fù)制并裂解細(xì)胞，通過釋放免疫抗原激活免疫控制。

　　溶瘤病毒介導(dǎo)的抗腫瘤殺傷機制

　　1、病毒直接感染腫瘤殺傷：腫瘤細(xì)胞自帶高代謝和高增殖的特點，有利于病毒利用腫瘤細(xì)胞的能量實現(xiàn)自身增殖，一方面導(dǎo)致腫瘤被病毒不斷繁殖撐死，另一方擴散出病毒能夠裂解細(xì)胞，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性和溶瘤活性的物質(zhì)，并由此得名。

　　2、病毒損害腫瘤血管系統(tǒng)殺傷。部分通過靜脈給藥的病毒可以直接感染并損害腫瘤血管，而對正常血管沒有影響，損害腫瘤血管系統(tǒng)控制腫瘤的生長。

　　溶瘤病毒激活免疫系統(tǒng)起到抗腫瘤機制

　　1、病毒刺激已存在腫瘤組織中的免疫細(xì)胞，感染后能夠釋放例如Cytokines等不同因子，調(diào)動招募遞送免疫細(xì)胞進行殺傷。

　　2、許多腫瘤細(xì)胞在抗病毒信號傳導(dǎo)方面存在缺陷，因此支持選擇性病毒復(fù)制，針對腫瘤細(xì)胞進行感染避免了對正常組織的殺傷。

　　3、被溶瘤病毒裂解的腫瘤細(xì)胞釋放大量腫瘤蛋白，可以被特異性免疫識別（增加腫瘤抗原暴露、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、增加腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞浸潤、活化免疫細(xì)胞、刺激機體免疫系統(tǒng)等來誘導(dǎo)全身系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤），從而達到“腫瘤疫苗”相似的效果。

　　溶瘤病毒種類及進展

　　病毒株的選擇是溶瘤病毒開發(fā)關(guān)鍵要素之一，目前已有10余種病毒用于開發(fā)OVs，據(jù)統(tǒng)計，應(yīng)用較廣的4種病毒分別為腺病毒（31%），皰疹病毒（24%），呼腸孤病（20%）和牛痘病毒（12.5%），其他在研究的還包括新城，柯薩奇，麻疹病毒等。

　　腺病毒：較常見人類病原體，可引起上呼吸感染癥狀，HAdV-C5應(yīng)用較廣。通過缺失病毒基因組E1A和E1B，可構(gòu)建特異性感染Rb/p53突變型腫瘤的溶瘤病毒。安柯瑞即通過缺失WT-Ad5的E1B-55KD和E3結(jié)構(gòu)實現(xiàn)更特異地裂解腫瘤細(xì)胞。

　　單純皰疹病毒：具2種血清型，為嗜神經(jīng)性雙鏈DNA，基因組大，適合較大基因片段插入。HSV-1流行較廣，成年人血清陽性率85%以上。T-VEC為缺失ICP34.5(編碼神經(jīng)毒性因子)和ICP47(控制宿主抗病毒固有免疫途徑蛋白激酶，PKR-IFN)，同時引入GM-CSF增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。呼腸孤病毒：雙鏈RNA病毒，具有3種血清型，產(chǎn)生呼吸道/腸道自限性感染，可在Ras通路過度活躍的細(xì)胞中復(fù)制，可攜帶外源基因小，操作難度相對大。牛痘病毒：雙鏈DNA病毒，可攜帶大的外源基因片段，傾向于感染代謝旺盛的細(xì)胞。目前主要通過缺失TK(病毒胸苷激酶)，B18R(I-IFN結(jié)合蛋白)，VGF(病毒生長因子)等增強腫瘤選擇性。表1.常見病毒類型及特點。

　　惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒療法

　　由于存在一些障礙，包括血管和血腦屏障、腫瘤保護性免疫環(huán)境以及腫瘤細(xì)胞分子屬性的高度可變性，溶瘤病毒療法面臨著與惡性膠質(zhì)瘤相關(guān)的一系列獨特挑戰(zhàn)。大多數(shù)在惡性膠質(zhì)瘤患者臨床試驗中的溶瘤病毒（如果不是全部）都在局部遞送，以在腫瘤中實現(xiàn)合適的病毒載量。

　　目前，皰疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼腸孤病毒、細(xì)小病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疹病毒、復(fù)制型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和新城疫病毒（NDV）正在惡性膠質(zhì)瘤患者中進行不同臨床階段的順利性和合適性測試。

　　盡管在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中進行測試的大多數(shù)溶瘤病毒候選藥物都經(jīng)過基因改造以提高其順利性，但仍有少數(shù)被設(shè)計用于表達治療性免疫刺激蛋白。被設(shè)計為表達免疫刺激蛋白的溶瘤病毒不僅可以損害免疫控制性TME，還可以在腫瘤部位募集、激活和促進促炎免疫細(xì)胞。設(shè)計溶瘤病毒以在腫瘤部位提供治療性蛋白質(zhì)的合適載荷已成為一種公認(rèn)的優(yōu)化治療效果的策略，同時較大限度地減少這些治療性蛋白質(zhì)提供的全身毒性。

　　仍然存在的挑戰(zhàn)

　　1、突破血腦屏障:

　　在全身給藥后，溶瘤病毒在到達腫瘤之前需面臨幾個障礙，包括補體因子或抗體的中和以及抗病毒免疫細(xì)胞反應(yīng)。此外，肝、脾、肺和組織駐留巨噬細(xì)胞等組織中的非特異性病毒攝取進一步降低了可以到達腫瘤的病毒載量。此外，由于物理屏障，病毒從血管到血管外隔室的低效外滲減少了病毒顆粒到達腫瘤。病毒從血管到血管外隔室的CNS調(diào)節(jié)通道中的物理BBB甚至更加嚴(yán)格。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微血管結(jié)構(gòu)是不同的，不同的細(xì)胞類型，如內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，形成了一個復(fù)雜的交互系統(tǒng)。BBB中連續(xù)的非開窗血管嚴(yán)格調(diào)節(jié)分子、離子和細(xì)胞穿過血管膜到大腦的運輸，這對于維持神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)和較佳功能至關(guān)重要。此外，BBB在保護大腦免受炎癥、毒素和損傷方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用（如[34]中所述）。然而，血腦屏障是向位于CNS區(qū)室的腫瘤（包括OV）提供全身治療的主要障礙

　　惡性膠質(zhì)瘤溶瘤病毒治療的障礙概述。(A)病毒的中和和非特異性過濾。全身給藥的溶瘤病毒容易被補體和抗體介導(dǎo)的吞噬巨噬細(xì)胞中和和攝取。病毒顆粒在肺、肝臟、脾臟和其他組織中經(jīng)過進一步非特異性過濾，從而減少到達腫瘤的病毒顆?？倲?shù)。(乙）血腦屏障?？缪苓M入腦組織的運輸受到專門的血管周圍細(xì)胞結(jié)構(gòu)（稱為血腦屏障）的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，這也阻礙了溶瘤病毒向中樞神經(jīng)系統(tǒng)隔室內(nèi)的腫瘤的運輸，從而減少了進入腫瘤的病毒載量.（C）免疫控制性腫瘤微環(huán)境。由于腫瘤細(xì)胞表達高水平的腫瘤壞死因子(TGF)-β和吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)，免疫控制細(xì)胞如M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、髓源性控制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被上調(diào)和維持，在腫瘤周圍形成腫瘤保護環(huán)境

　　2、改變腫瘤格局：從冷到熱

　　惡性腦腫瘤仍然是不治之癥。盡管在好轉(zhuǎn)患者預(yù)后方面付出了很多努力，但腫瘤異質(zhì)性高、腫瘤誘導(dǎo)的免疫控制微環(huán)境強、突變負(fù)荷低等多重因素使得這些腫瘤的治療特別具有挑戰(zhàn)性。因此，迫切需要新的治療策略。溶瘤病毒(OV)是一種生物治療劑，已被選擇或設(shè)計用于感染和選擇性殺死癌細(xì)胞。越來越多的臨床前和臨床研究證明溶瘤病毒能夠聚集T細(xì)胞并誘導(dǎo)針對病毒和腫瘤的持久免疫反應(yīng)，將“冷”的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱”的環(huán)境。除了作為單一療法的有希望的臨床結(jié)果外，OVs可以與其他癌癥療法強有力地結(jié)合，通過在抗擊腦癌中產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)來幫助克服關(guān)鍵障礙。盡管要充分發(fā)揮溶瘤病毒的治療潛力，仍有許多問題需要回答，但溶瘤病毒療法顯然將成為未來惡性腦腫瘤患者治療的一部分，相信越來越多的腦瘤患者將因此獲益。

　　參考文獻：

　　1.DOI:10.1136/jitc-2020-001486

　　2.DOI：10.3390/v13071294

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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• 更新時間：2021-12-06 15:04:50

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