髓母細(xì)胞瘤分型有哪些？1、WNT亞型；2、SHH亞型；3、Group3型髓母細(xì)胞瘤 4、Group4亞。髓母細(xì)胞瘤較早于1925年被描述，在一系列的31例病例中一次被認(rèn)為是一種不尋常的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，主要發(fā)生在兒童的小腦。MB被包括在由Baily和Cushing引入的原始組織遺傳學(xué)分類(lèi)方案中，其中基于與發(fā)育中的大腦中的細(xì)胞類(lèi)型的形態(tài)學(xué)相似性來(lái)指定腦腫瘤。據(jù)信，原始胚胎腫瘤來(lái)源于一種稱(chēng)為“髓母細(xì)胞瘤”的未分化細(xì)胞類(lèi)型，被認(rèn)為起源于四腦室室管膜周?chē)?。盡管發(fā)展起源已被證明比較初的概念化更復(fù)雜，該診斷實(shí)體已經(jīng)堅(jiān)持了95年以上的腦腫瘤分類(lèi)修訂。在現(xiàn)代分類(lèi)中，MB代表一種多亞型的異質(zhì)性腫瘤。MBs具有原始胚胎表型，由以神經(jīng)元抗原表達(dá)為主的惡性腫瘤細(xì)胞組成。光鏡下的定型組織學(xué)模式構(gòu)成了組織學(xué)分類(lèi)方案的基礎(chǔ)。然而，隨著我們對(duì)MB生物學(xué)和基因組學(xué)認(rèn)識(shí)的提高，MB的病理診斷和分類(lèi)發(fā)生了變化，使其成為現(xiàn)代臨床病理診斷的原型。這篇綜述將集中在MB的組織學(xué)、病理診斷和分類(lèi)上，特別強(qiáng)調(diào)當(dāng)前的神經(jīng)病理學(xué)實(shí)踐。

　　髓母細(xì)胞瘤分型歷史

　　髓母細(xì)胞瘤存在不同的分子亞群較早由Pomeroy等人在2002年提出。他們通過(guò)研究DNA微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PTCH、GLI和MYCN（SHH通路的三個(gè)轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)）與促結(jié)締組織/結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤高度相關(guān)。它們還顯示了分子標(biāo)記與髓母細(xì)胞瘤臨床預(yù)后的變異性相關(guān)。在這個(gè)問(wèn)題上Thompson（2006）及Kool2008年的研究結(jié)果得出的結(jié)論基本一。Northcott等人于2011年提出髓母細(xì)胞瘤存在四種不同的分子亞型，分別命名為SHH型、WNT型、C型和D型組。2010年秋季在美國(guó)波士頓舉行的會(huì)議中，一致認(rèn)為髓母細(xì)胞瘤有四個(gè)主要的轉(zhuǎn)錄亞組分別命名為WNT型，SHH型，Group3型和Group4型。4組間在人群分布、組織學(xué)、DNA拷貝數(shù)變異和臨床結(jié)果上存在明顯差異。

　　較為常見(jiàn)的四組間簡(jiǎn)要說(shuō)明圖。

　　識(shí)別不同亞型不僅對(duì)理解髓母細(xì)胞瘤有很大的意義，而且還可為臨床診治提供幫助，比如：WNT亞型往往接受標(biāo)準(zhǔn)治療后預(yù)后較好；而對(duì)于SHH亞型的髓母細(xì)胞瘤，使用一些小分子的通路控制劑對(duì)病情很有幫助。

　　1、WNT亞型

　　WNT亞型即出現(xiàn)WNT通路過(guò)度表達(dá)的髓母細(xì)胞瘤亞型。是較少見(jiàn)的亞型（約占總數(shù)的10%），但具有較佳的臨床預(yù)后評(píng)估，5年總生存率可達(dá)95%。這個(gè)分子亞群主要與經(jīng)典組織型髓母細(xì)胞瘤相關(guān)，很少見(jiàn)于大細(xì)胞/間變性組織型髓母細(xì)胞瘤。即使是間變型髓母細(xì)胞瘤如伴有這種分子分型特點(diǎn)，它們也有很好的預(yù)后。WNT型多發(fā)生在3歲以上的兒童或青少年，特征性分子機(jī)制為WNT信號(hào)通路的激活，WNT信號(hào)通路通過(guò)β-catenin的表達(dá)作為轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)子。在85-90%的病例中，WNT信號(hào)通路激活由CTNNB13外顯子激活的體細(xì)胞突變導(dǎo)致β-catenin的過(guò)度表達(dá)所致[8]。

　　2、SHH亞型

　　SHH亞型占全部髓母細(xì)胞瘤的30%，預(yù)后中等，5年總生存率為70%。促結(jié)締組織/結(jié)節(jié)組織學(xué)類(lèi)型與SHH亞型之間有很強(qiáng)的聯(lián)系。多數(shù)促結(jié)締組織/結(jié)節(jié)型病例屬于SHH亞型，但仍有50%的SHH亞型髓母細(xì)胞瘤不是組織學(xué)類(lèi)型。SHH髓母細(xì)胞瘤較常見(jiàn)于嬰兒和成人，發(fā)生在4-15歲的患者中的頻率較低。這些腫瘤來(lái)源于小腦外部的顆粒前體細(xì)胞顆粒層。分子機(jī)制涉及SHH信號(hào)通路的過(guò)度表達(dá)。即在SHH信號(hào)通路作為轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)子PTCH1、SMO、GLI和SUFU作為轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)子過(guò)度表達(dá)。此亞型腫瘤存在年齡依賴性：在嬰兒中，合并Gorlin綜合征或SUFU的生殖系突變較常見(jiàn)，由于輻射可能引起的繼發(fā)腫瘤（主要是腦膜瘤和基底細(xì)胞癌），應(yīng)避免進(jìn)行放療。此外，患有SHH髓母細(xì)胞瘤的嬰兒即使是只進(jìn)行化療預(yù)后也很好。因此在臨床中可謹(jǐn)慎選擇治療放療。在合并TP53突變（Li Fraumeni綜合征）的病例中，3至16歲的兒童大多存在PTCH1或不太常見(jiàn)的體細(xì)胞突變。因此，全部?jī)和疭HH腫瘤都應(yīng)該診斷潛在的Gorlin綜合征、Li Fraumeni綜合征或是否存在生殖系SUFU突變。體細(xì)胞TP53突變經(jīng)常與GLI2和MYCN擴(kuò)增共同發(fā)生，從而誘導(dǎo)SHH通路的激活。在30%的SHH髓母細(xì)胞瘤中存在的TP53突變，此類(lèi)患者預(yù)后較差，5年總生存率僅為40%。

　　3、Group3型髓母細(xì)胞瘤

　　Group3型髓母細(xì)胞瘤占全部髓母細(xì)胞瘤的25%，預(yù)后特別差。在兒童期5年總生存率僅為58%，未接受放療的3歲以下嬰兒總生存率更差(5年總生存率僅為45%)。腫瘤主要組織學(xué)表現(xiàn)為經(jīng)典型，另有40%為大細(xì)胞/間變型組織學(xué)，這一特征在嬰兒中更為常見(jiàn)。Group3型髓母細(xì)胞瘤主要發(fā)生在男性（男女比例為2：1）以及16歲以下兒童，腫瘤可能起源于小腦干細(xì)胞。與WNT和SHH亞型不同，在Group3型髓母細(xì)胞瘤一個(gè)功能失調(diào)的分子通路已被識(shí)別，但潛在的失調(diào)原因沒(méi)有得到很好的證明。反復(fù)出現(xiàn)的遺傳事件包括：MYC擴(kuò)增（占Group3型的10%至20%）、OTX2擴(kuò)增、SMARCA4突變、GFI1增強(qiáng)子激活、異染色體17q（42%）、1q獲得（35%)、7號(hào)染色體獲得(55%）、8p丟失（33%）或8q獲得（22%）、10q丟失（49%）、12q獲得（17%）、16q丟失（50%)和18號(hào)染色體獲得(26%）。伴隨17q異位及MYC擴(kuò)增預(yù)后特別差，5年總生存率僅為為20%。Group3型伴有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性，約40%-45%患者在病程中出現(xiàn)軟腦膜傳播。其復(fù)發(fā)模式主要是腦膜轉(zhuǎn)移。

　　4、Group4亞型

　　Group4亞型為較常見(jiàn)的髓母細(xì)胞瘤（約占35%），然而其分子學(xué)特征較不明顯。這個(gè)亞型主要在經(jīng)典組織學(xué)型中出現(xiàn)，可發(fā)生在全部年齡段，男性多見(jiàn)（男女比例為3：1）。Group4亞型髓母細(xì)胞瘤的預(yù)后中等，5年總生存率為75-90%。不能從放療中獲益的嬰兒預(yù)后較差。約30-40%的Group4組病例在診斷時(shí)伴隨轉(zhuǎn)移。對(duì)于Group4分子發(fā)生的根本原因尚未闡明。染色體17q異常常見(jiàn)于Group4亞型(17p缺失占63%，17q擴(kuò)增占73%)，與Group3亞型不同，這種異常并不會(huì)導(dǎo)致該亞組的預(yù)后不良。MYCN或CDK6擴(kuò)增、SNCAIP復(fù)制、女性單條X染色體丟失可能發(fā)生于Group4亞型中。

　　不同亞型髓母細(xì)胞瘤在臨床特征、組織病理學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、腫瘤影像學(xué)及對(duì)治療的敏感性上均有明顯差異。其中對(duì)不同亞型的臨床特征的研究有助于髓母細(xì)胞瘤的臨床診治。雖然分子分型對(duì)髓母細(xì)胞瘤的分類(lèi)來(lái)說(shuō)是場(chǎng)革命性的突破，但亞組內(nèi)部存在很大的異質(zhì)性，需要大量的研究來(lái)提高對(duì)髓母細(xì)胞瘤分子機(jī)制的理解。

　　髓母細(xì)胞瘤的傳統(tǒng)的預(yù)后體系建立在病理類(lèi)型，手術(shù)切除程度，起病年齡等臨床特點(diǎn)上。在臨床治療中，傳統(tǒng)治療模式雖然帶來(lái)了較高的生存率，但不可避免也帶來(lái)了可能影響患者一生的毒副作用。隨著髓母細(xì)胞瘤基因組學(xué)的突變譜被破譯，髓母細(xì)胞瘤的治療可能迎來(lái)準(zhǔn)確治療的新突破。髓母細(xì)胞瘤由基因突變分型而綜合治療的準(zhǔn)確治療模式可能為低危預(yù)后良好的患者帶來(lái)強(qiáng)度減弱的治療模式，從而更好的保護(hù)患者的軀體功能獲得更好的生存質(zhì)量。

　　INC旗下國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)（WANG）的專(zhuān)家成員James T.Rutka教授曾在《The molecular genetics of medulloblastoma:an assessment ofnewtherapeutic targets》這份研究中描述了目前關(guān)于髓母細(xì)胞瘤基因狀態(tài)的研究策略，提出今后治療髓母細(xì)胞瘤的新希望和新方法，例如下代基因測(cè)序以及干細(xì)胞治療等。同時(shí)，教授強(qiáng)調(diào)：醫(yī)學(xué)研究者需要深入了解髓母細(xì)胞瘤的分子生物學(xué)，以開(kāi)發(fā)針對(duì)這種腫瘤的新型治療藥物。值得一提的是，Rutka教授還較為擅長(zhǎng)利用國(guó)際前沿技術(shù)激光間質(zhì)熱療（LITT）治療小兒腦瘤、癲癇等，既能使患兒免受開(kāi)顱手術(shù)之苦，又能從根本上消融病變、提高生存質(zhì)量，越來(lái)越多的發(fā)達(dá)國(guó)家患者也選擇接受此技術(shù)治療腦深部病變、復(fù)發(fā)性及惡性腦腫瘤、癲癇以及放射性壞死等。

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