腦膜瘤是較常見(jiàn)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占全部中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的36.1%，發(fā)病率為7.61/100000。它們起源于蛛網(wǎng)膜腦膜上皮細(xì)胞，因此屬于顱內(nèi)軸外腫瘤。正如其他神經(jīng)腫瘤實(shí)體（如膠質(zhì)瘤）一樣，目前正在努力將分子圖譜納入診斷工作，以便更好地描述腦膜瘤的生物學(xué)行為，并隨后指導(dǎo)個(gè)體化治療。在2016年更新的國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）分類(lèi)中，腦膜瘤的分級(jí)和分類(lèi)沒(méi)有進(jìn)行修訂，只是引入了腦侵犯作為非典型腦膜瘤診斷的標(biāo)準(zhǔn)。腦膜瘤鑒別診斷難點(diǎn)有哪些？
 

 

　　成像特征

 

　　迄今為止，基于神經(jīng)影像學(xué)的腦膜瘤分級(jí)價(jià)值一直較低。在一項(xiàng)對(duì)120例腦膜瘤患者的回顧性研究中，明確的磁共振成像特征(如模糊的腫瘤-腦界面、陽(yáng)性包膜強(qiáng)化和異質(zhì)性腫瘤強(qiáng)化)顯示與較高的世衛(wèi)組織等級(jí)相關(guān)。據(jù)報(bào)道，擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像對(duì)腫瘤分級(jí)的結(jié)果相互矛盾。在對(duì)177例腦膜瘤患者的回顧性研究中，DW-MRI在確定腦膜瘤的組織學(xué)行為和區(qū)分組織病理學(xué)亞型方面都沒(méi)有價(jià)值。相反，術(shù)前DW-MRI對(duì)表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)的評(píng)估顯示與77例腦膜瘤患者的組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。腦膜瘤分型的磁共振灌注研究很少，現(xiàn)有的證據(jù)也是矛盾的。在一項(xiàng)小規(guī)模的試點(diǎn)研究中，24名腦膜瘤患者接受了動(dòng)態(tài)氧分壓檢查18f]-氟-乙基)-L-酪氨酸(18可以觀(guān)察到不同模式的時(shí)間-活動(dòng)曲線(xiàn)結(jié)合腫瘤與腦的比率能夠區(qū)分高等級(jí)和低等級(jí)的腦膜瘤。

 

　　組織學(xué)特征

 

　　如上所述，腦膜瘤神經(jīng)病理學(xué)檢查的挑戰(zhàn)通常不是實(shí)體的識(shí)別，而是亞分型和分級(jí)。國(guó)際衛(wèi)生組織的分類(lèi)識(shí)別了15種腦膜瘤亞型:9名分配給世衛(wèi)組織一級(jí)，3名分配給世衛(wèi)組織二級(jí)和三級(jí)。連續(xù)分型和分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)完全基于組織學(xué)。在ⅰ級(jí)腦膜瘤中，9種變異由細(xì)胞學(xué)或組織結(jié)構(gòu)特征來(lái)定義。例如分泌顆粒的存在，產(chǎn)生了分泌性腦膜瘤世衛(wèi)組織一級(jí)的診斷，或纖維腦膜瘤世衛(wèi)組織一級(jí)中富含膠原的基質(zhì)中的梭形細(xì)胞。然而，多種不同的組織學(xué)模式可以在不同程度上出現(xiàn)在同一腫瘤中，使得亞分型傾向于相當(dāng)大的觀(guān)察者間和取樣偏差。缺乏確切的亞型劃分可能會(huì)限制世衛(wèi)組織一級(jí)腫瘤的臨床相關(guān)性。然而，更高級(jí)別的診斷是基于類(lèi)似的純組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。如果檢測(cè)到有絲分裂活性增加，則診斷為世衛(wèi)組織二級(jí)非典型腦膜瘤，與一級(jí)腫瘤中發(fā)現(xiàn)的任何組織學(xué)模式無(wú)關(guān)。作為有絲分裂活性增加的閾值，目前的分類(lèi)建議在10個(gè)顯微鏡高倍視野(HPF)(即約0.16毫米)中使用≥4個(gè)有絲分裂像2每個(gè))或≥5個(gè)有絲分裂像，如果腫瘤有明顯的細(xì)胞增多。此外，還有一系列可供選擇的標(biāo)準(zhǔn):高細(xì)胞密度、多形性、壞死、“片狀”生長(zhǎng)、高核/核比。如果其中3個(gè)存在，不典型腦膜瘤可以在沒(méi)有增加有絲分裂活性的情況下診斷。較后，腦侵犯的組織學(xué)證據(jù)是世衛(wèi)組織二級(jí)非典型腦膜瘤的另一個(gè)獨(dú)自標(biāo)準(zhǔn)，在世衛(wèi)組織分類(lèi)的較新更新中新引入。

 

　　除了世衛(wèi)組織二級(jí)非典型腦膜瘤的這些多重標(biāo)準(zhǔn)外，粘液基質(zhì)中的透明細(xì)胞組織學(xué)和索狀生長(zhǎng)模式也提供了二級(jí)診斷，即世衛(wèi)組織二級(jí)透明細(xì)胞或脊索樣腦膜瘤。觀(guān)察到具有這些特征的腦膜瘤傾向于具有更具攻擊性的行為，因此將其統(tǒng)稱(chēng)為世衛(wèi)組織二級(jí)。然而，這些變異是如此少見(jiàn)，以至于研究預(yù)后相關(guān)性的研究依賴(lài)有限的病例數(shù)。類(lèi)似地，三級(jí)腦膜瘤被定義為“明顯的惡性組織學(xué)”和“明顯升高的有絲分裂活性”，通常被視為每10 HPF≥20個(gè)有絲分裂數(shù)字，然后被稱(chēng)為間變性腦膜瘤世衛(wèi)組織三級(jí)。血管周?chē)偃轭^狀生長(zhǎng)或橫紋肌樣細(xì)胞的形成也可符合三級(jí)，稱(chēng)為乳頭狀或橫紋肌樣腦膜瘤世衛(wèi)組織三級(jí)。

 

　　較近的研究對(duì)其中一些標(biāo)準(zhǔn)的可靠性提出了質(zhì)疑。腦侵犯是世衛(wèi)組織二級(jí)非典型腦膜瘤的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，在較近的三份報(bào)告中，腦侵犯與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。在較近的另一項(xiàng)研究中，當(dāng)缺乏惡性腫瘤的其他標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，橫紋肌樣細(xì)胞學(xué)并不表明復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，更新的世衛(wèi)組織分類(lèi)建議，只有當(dāng)這些細(xì)胞學(xué)特征伴有增殖增加時(shí)，才能診斷為世衛(wèi)組織三級(jí)橫紋肌樣腦膜瘤。盡管在放射治療腫瘤學(xué)組的對(duì)比研究中，組織學(xué)分級(jí)的一致性高達(dá)87.2%，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的高度主觀(guān)性是一個(gè)正在辯論的問(wèn)題。基于生物標(biāo)志物的風(fēng)險(xiǎn)分層有望提高分類(lèi)的評(píng)估能力。

 

　　分子概況

 

　　腦膜瘤是較早發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常的腫瘤之一:丟失了22q的一個(gè)拷貝經(jīng)常伴隨著剩余基因的突變NF2等位基因影響60%-80%的腦膜瘤。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)畸變的積累，較常見(jiàn)的是1p、10和14q的丟失，與惡性腫瘤和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。因此，提出了新的考慮染色體畸變的分級(jí)算法。然而，它們?cè)陬A(yù)后準(zhǔn)確性和細(xì)胞遺傳學(xué)分析成本方面優(yōu)于世衛(wèi)組織分類(lèi)，使得這種方法在常規(guī)診斷應(yīng)用中不可行。

 

　　在過(guò)去的4年中，腦膜瘤的高通量測(cè)序較大地提高了對(duì)腦膜瘤分子畸變的認(rèn)識(shí)。此外NF2突變，復(fù)發(fā)性突變AKT1,高年資軍醫(yī)(senior medical officer),PIK3CA,KLF4,TRAF7,POLR2A,PRKAR1A，和豆腐乳被發(fā)現(xiàn)了。要不是由于豆腐乳，它們相互排斥地發(fā)生于NF2大多數(shù)情況下是突變。此外，激活熱點(diǎn)突變AKT1和KLF4通常與基因突變同時(shí)發(fā)生TRAF7。未檢測(cè)到的確切熱點(diǎn)TRAF7。相反，突變分布在編碼的WD40結(jié)構(gòu)域的整個(gè)序列中TRAF7蛋白質(zhì)。有趣的是，其中一些突變或突變組合與不同的腫瘤定位或組織學(xué)亞型相關(guān)。AKT1/TRAF7和高年資軍醫(yī)(senior medical officer)突變主要影響具有腦膜上皮組織學(xué)的基底腦膜瘤。KLF4/TRAF7突變型腦膜瘤實(shí)際上總是與腫瘤中分泌顆粒的出現(xiàn)有關(guān)，因此，從分子水平上定義了世衛(wèi)組織一級(jí)分泌型腦膜瘤。這些發(fā)現(xiàn)可能具有診斷和治療影響。突變控制劑akita television秋田電視,高年資軍醫(yī)(senior medical officer)，和PIK3CA這一新的見(jiàn)解可能很快被應(yīng)用于腦膜瘤的新治療方法。一批臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始(例如，NCT02523014).

 

　　如上所述，細(xì)胞遺傳學(xué)異常已被證明與惡性腫瘤和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，這些標(biāo)記都沒(méi)有被證明與預(yù)后相關(guān)。相比之下，啟動(dòng)子區(qū)的突變端粒酶催化亞基與組織學(xué)相同的腦膜瘤相比，與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加和無(wú)進(jìn)展生存期縮短密切相關(guān)，但是端粒酶催化亞基野生型狀態(tài)。因此，端粒酶催化亞基可能成為侵襲性更強(qiáng)的腦膜瘤的一個(gè)分子生物標(biāo)志物。正在…端粒酶催化亞基突變只影響大約6%–8%的腦膜瘤，需要進(jìn)一步的研究和試驗(yàn)來(lái)確定全部腦膜瘤亞型的可靠標(biāo)志物。

 

　　較近對(duì)全基因組脫氧核糖核酸甲基化譜的研究區(qū)分了6個(gè)不同的分子類(lèi)別，它們與更均勻的臨床過(guò)程相關(guān)?；诩谆姆诸?lèi)系統(tǒng)比基于形態(tài)學(xué)的世衛(wèi)組織分類(lèi)具有更高的評(píng)估能力。具體而言，世衛(wèi)組織一級(jí)組織學(xué)但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者和世衛(wèi)組織二級(jí)腫瘤中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者分化較好。此外，相關(guān)亞型的數(shù)量可以從目前公認(rèn)的15種組織學(xué)變異減少到6種臨床相關(guān)的分子類(lèi)別，每一種都具有特征性的分子特征。