膠質(zhì)瘤抽搐是什么原因？

發(fā)布時(shí)間：2020-07-24 11:10:27 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

盡管在外科和放射技術(shù)以及新一代化療藥物方面取得了一些進(jìn)展，但多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是較具侵襲性且未分化的腦瘤種，其中位生存期僅為12至18個(gè)月。因此，有必要改進(jìn)目前的治療方法，并限制與格林-巴利綜合征相關(guān)的

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　　盡管在外科和放射技術(shù)以及新一代化療藥物方面取得了一些進(jìn)展，但多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是較具侵襲性且未分化的腦瘤種，其中位生存期僅為12至18個(gè)月。因此，有必要改進(jìn)目前的治療方法，并限制與格林-巴利綜合征相關(guān)的神經(jīng)癥狀，如癲癇發(fā)作抽搐，這將降低生活質(zhì)量。這一過(guò)程的一步是進(jìn)一步了解格林-巴利綜合征的細(xì)胞和分子機(jī)制以及潛在的格林-巴利綜合征相關(guān)癲癇發(fā)作，以便設(shè)計(jì)更精確的靶向治療策略。膠質(zhì)瘤抽搐是什么原因？

膠質(zhì)瘤彌漫性

　　圖示：膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇控制情況案例圖示

　　癲癇在彌漫性膠質(zhì)瘤中很常見(jiàn)，發(fā)生在50-90%的低度惡性星形細(xì)胞瘤患者和20-50%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中。癲癇發(fā)作可能是45%的格林-巴利綜合征患者的初始癥狀，通常是這種致命疾病的一癥狀。部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)是常見(jiàn)的表現(xiàn)，可能與水腫和/或神經(jīng)炎癥有關(guān)。雖然癲癇在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中更常見(jiàn)，但在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中癲癇發(fā)作更難控制。

　　與癲癇相關(guān)的格林-巴利綜合征是一種復(fù)雜的神經(jīng)障礙。雖然單一癲癇發(fā)作可能是格林巴利綜合征的一表現(xiàn)，但與格林巴利綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作在頻率和嚴(yán)重程度上都變得反復(fù)發(fā)作。這種繼發(fā)性癲癇發(fā)作的過(guò)程涉及到神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的幾個(gè)分子和細(xì)胞重排。與原發(fā)性癲癇發(fā)作一樣，沒(méi)有藥物可以終止繼發(fā)性癲癇發(fā)作過(guò)程。雖然一些抗癲癇藥物可以降低癲癇發(fā)作的頻率，提高格林-巴利綜合征患者的生存率，但單次癲癇發(fā)作可能會(huì)加腦發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，并導(dǎo)致其臨床并發(fā)癥。此外，在隨訪期間，抗癲癇藥物毒性對(duì)至少25%患者的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率有影響，因此惡化了患者的生活質(zhì)量，并干擾了缺乏放射學(xué)證據(jù)的臨床反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。因此，我們研究的較終目標(biāo)是確定腫瘤誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的分子基礎(chǔ)，并開(kāi)發(fā)新的臨床模式，其與抗癌治療平行，將針對(duì)癲癇發(fā)作。在這里，我們提出了一個(gè)新的腫瘤誘導(dǎo)癲癇的假設(shè)機(jī)制，它可以作為開(kāi)發(fā)早期治療干預(yù)的模板。

　　Src家族激酶(SFKs)是非受體酪氨酸激酶，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路。在SFKs中，F(xiàn)yn和Lyn在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)高。我們使用Rembrandt數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的分析顯示，與非腫瘤性腦組織相比，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中Lyn上調(diào)2倍，F(xiàn)yn上調(diào)1.5倍(P<0.001)。Src表達(dá)無(wú)明顯變化。Kaplan Meier對(duì)Lyn和Fyn上調(diào)患者的圖分析顯示，與其他膠質(zhì)瘤相比，患者的生存率明顯更差。其他研究也支持Lyn和Fyn激酶在GBM發(fā)病機(jī)制中的作用。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Lyn和Fyn激酶的高表達(dá)，可能與GBM相關(guān)的癲癇發(fā)生有關(guān)。Fyn介導(dǎo)的信號(hào)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和大腦功能的正常發(fā)育至關(guān)重要。早期的研究只在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)Fyn，但現(xiàn)在有證據(jù)表明Fyn在參與反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生的星形膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)。Fyn在突觸可塑性中發(fā)揮重要作用，提示Fyn可能參與了癲癇的發(fā)生，并可能損害神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞通訊的調(diào)節(jié)。表達(dá)組成性活性Fyn的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的興奮性功能，較高的自發(fā)性癲癇發(fā)生率和較高的死亡率。另一方面，過(guò)表達(dá)Fyn的小鼠無(wú)明顯的癲癇活性。研究還表明Fyn磷酸化NMDA受體亞基NR2A和NR2B，優(yōu)先磷酸化NR2B。另一項(xiàng)研究使用點(diǎn)燃法和匹羅卡品法建立的大鼠邊緣癲癇模型發(fā)現(xiàn)，激活含有NR2A但不含nr2b的NMDARs對(duì)癲癇的發(fā)生是必需的，但兩種類(lèi)型的NMDARs都涉及癲癇誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞死亡。除了Fyn,Src磷酸化NR2A亞基來(lái)增強(qiáng)NMDA受體活性。因此，提示NMDA受體NR2A的激活與癲癇發(fā)作的發(fā)生有很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系。

　　粘連灶激酶(FAK)是一種非受體酪氨酸激酶，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中上調(diào)?；罨腇AK與Src家族激酶和其他信號(hào)分子結(jié)合，激活促進(jìn)遷移和增殖的信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖和遷移等。FAK促進(jìn)腦內(nèi)移植瘤細(xì)胞增殖。在另一項(xiàng)研究中，與對(duì)照組小鼠相比，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中FAK表達(dá)的特異性下調(diào)提高了存活率。在GBM細(xì)胞中，另一種局灶性粘附激酶Pyk2的表達(dá)被控制，也出現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果。由于GBM疾病的進(jìn)展涉及腫瘤細(xì)胞和瘤周微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用，黏附激酶激活的多種信號(hào)通路可能有助于腫瘤相關(guān)的癲癇發(fā)生。

　　GBM細(xì)胞谷氨酰胺合成酶(GS)缺乏可能與癲癇病發(fā)生有關(guān)。與非致癇性GBM相比，腦瘤標(biāo)本中GS水平較低，表明GS的下調(diào)可能在GBM中起著重要的促癇作用。GS的降低導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在瘤周液中積累谷氨酸。神經(jīng)膠質(zhì)瘤釋放的谷氨酸(Glu)大到足以表明神經(jīng)氨酸受體的過(guò)度激活，激活神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致臨床發(fā)作。谷氨酸通過(guò)Ca2+通透性AMPA谷氨酸受體通過(guò)自分泌或旁分泌環(huán)在GBM腫瘤的增殖和侵襲中發(fā)揮重要作用。AMPA受體在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，在膠質(zhì)瘤生物學(xué)中發(fā)揮重要作用，增強(qiáng)膠質(zhì)瘤的惡性表型。膠質(zhì)瘤細(xì)胞上的AMPA受體可能調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和腫瘤的侵襲性。通過(guò)與Lyn激酶的關(guān)聯(lián)，AMPA受體也可以作為細(xì)胞表面信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器。通過(guò)AMPA受體激活Lyn不依賴(lài)于Ca2+，導(dǎo)致MAPK信號(hào)通路的激活和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)，這可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)在易癲癇的EL小鼠的肥大細(xì)胞中Lyn激酶的活性比抗癲癇的ASK小鼠高將近20倍，這表明了Lyn激酶在致癇過(guò)程中的作用。此外，有證據(jù)表明谷氨酸可以通過(guò)EGFR-phospho-akt通路增加GBM細(xì)胞EGFR的表達(dá)并觸發(fā)細(xì)胞增殖。

　　Eph受體酪氨酸激酶代表規(guī)模較大的受體酪氨酸激酶家族。與正常腦組織[31]相比，高級(jí)別膠質(zhì)瘤中EphA4表達(dá)增加。此外，EphA4在細(xì)胞中與FGFR1形成復(fù)合物，并通過(guò)加速FGFR信號(hào)通路增強(qiáng)細(xì)胞增殖和遷移。Ephrin配體被認(rèn)為可調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)相互作用。EphA4的配體Ephrin A3在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)會(huì)增加興奮性毒性和癲癇的易感性，并降低谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。EphA4或ephrin-A3的缺乏增加了谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的豐富度，從而導(dǎo)致谷氨酸的更合適清除。另一方面，膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的減少增加突觸谷氨酸濃度，引起興奮性毒性，可能導(dǎo)致癲癇和神經(jīng)退行性變。這些結(jié)果表明，epha4介導(dǎo)的信號(hào)通路參與了GBM的侵襲性，也為星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)突觸功能和可塑性提供了重要機(jī)制。

　　難治性腦膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇的手術(shù)治療：應(yīng)用抗癲癇藥物過(guò)程中出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)或加重常提示腫瘤進(jìn)展（2級(jí)證據(jù)），腦膠質(zhì)瘤術(shù)后無(wú)癲癇發(fā)作較長(zhǎng)時(shí)間后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可能提示腫瘤復(fù)發(fā)（2級(jí)證據(jù)）。腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)伴頻繁的藥物難治性癲癇發(fā)作時(shí)，綜合患者情況，可以手術(shù)治療。沒(méi)有復(fù)發(fā)的術(shù)后腦膠質(zhì)瘤伴頻繁癲癇發(fā)作，可按照難治性癲癇進(jìn)行多方位評(píng)價(jià)，對(duì)于藥物難治性腦膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇且明顯影響生活質(zhì)量，可考慮手術(shù)（3級(jí)證據(jù)）。