幾乎全部與NF1相關(guān)的OPGs(NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤s，NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤)都是良性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(PAs;國際衛(wèi)生組織I級(jí)星形細(xì)胞瘤)，它可在視神經(jīng)通路的任何地方出現(xiàn)，包括視神經(jīng)、視交叉、視束和視輻射(Guillamo等，2003年;Listernick等人，2007年;Liu et al.2004)。然而，在NF1患者中，大多數(shù)opg(75-85%)位于視神經(jīng)和交叉內(nèi)(交叉前或前視神經(jīng)通路)，位于視神經(jīng)束和放射的腫瘤比例較小(交叉后或后視神經(jīng)通路)。NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤s較常見于幼兒(診斷時(shí)的中位年齡=4.5歲)(Listernick等，1994;李斯特尼克等人1989年;普拉達(dá)等人，2015年)，在年齡較大的青少年中描述了少見的病例(Chong等人，2013年;李斯特尼克等人，2004年)。因此，OPG是NF1的一種表現(xiàn)，主要見于年幼兒童，這些兒童通常在語言前伴有疾病合并的注意缺陷，這使高危人群的診斷和準(zhǔn)確的視覺評(píng)估更加復(fù)雜(Listernick等人，2007年)。

 
　　NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤s在位置、一次檢測(cè)時(shí)的年齡和視力喪失方面表現(xiàn)出的臨床異質(zhì)性(李斯特尼克等人，1994年).NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤視力下降的危險(xiǎn)因素是年齡小于2歲(Fisher等人，2012年)，女性性別(Diggs-Andrews等人，2014b)，以及視交叉后通路的腫瘤受累(Balcer等人，2001年；Fisher等人，2012年).治療通常保留給有進(jìn)行性癥狀的患者(例如。視力下降)并經(jīng)常涉及化療。雖然大多數(shù)有癥狀的兒童用卡鉑/長(zhǎng)春新堿治療(Mahoney等人，2000年；Packer等人，1997年；Packer等人，1993年)，較近出現(xiàn)了更新的分子靶向治療?；熗ǔＤ艹晒刂颇[瘤生長(zhǎng)(60-70%的合適率)，但是很少有患者在治療后視力得到好轉(zhuǎn)(Dalla Via等人，2007年；道奇森等人，2015年；Fisher等人，2012年；李斯特尼克等人，2007年；Shofty等人，2011年)。
 
　　Nf1型視神經(jīng)膠質(zhì)瘤視力喪失
 
　　在人類和小鼠中，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的視力喪失是由RGCs的喪失引起的，RGCs是視覺通路神經(jīng)元，負(fù)責(zé)將光信息從視網(wǎng)膜傳遞到大腦。在患有Nf1型視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的小鼠中，存在一種刻板的視覺系統(tǒng)病理模式，從RGC軸突損傷開始，接著是RGC凋亡增加和RNFL變細(xì)，較終導(dǎo)致視力下降(Hegedus et al.2009;Kim等人，2010年;Toonen等人。2017a)。
 
　　對(duì)小鼠的研究揭示了兩種病因——一種細(xì)胞自主的和一種細(xì)胞非自主的——是導(dǎo)致n1-突變RGCs視神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)死亡和視力喪失的原因。首先，nf1突變的RGC由于其神經(jīng)纖維蛋白功能受損，其細(xì)胞內(nèi)cAMP水平基線降低，這降低了神經(jīng)炎癥或神經(jīng)毒性刺激下RGC死亡的閾值(Brown et al.2010)(圖3C)。二，在雌性小鼠中，性腺雌二醇通過雌激素受體β(ERβ)刺激n1突變的小膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致n1突變的RGC死亡、RGC變薄(包括RGC軸突)和視力下降(Diggs-Andrews et al.2014b;Toonen等人，2017b)。在Nf1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠中，兩性視網(wǎng)膜病變與腫瘤大小無關(guān)，可以通過藥物控制小膠質(zhì)細(xì)胞激活、ERβ阻斷、化學(xué)或外科卵巢切除術(shù)來糾正(Toonen et al.2017b)。在這種細(xì)胞非自主機(jī)制中，假設(shè)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌神經(jīng)毒性細(xì)胞因子(如IL-1β)，直接或間接損害RGC軸突，可能是通過損害正常的軸膠質(zhì)接觸，這在其他形式的軸突損傷中可見(Howell et al.2010)。綜上所述，cAMP水平的降低和神經(jīng)毒性細(xì)胞因子小膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生可能協(xié)同作用，較終導(dǎo)致RGC死亡和隨后的NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤視力喪失。雖然研究已經(jīng)闡明了小鼠性別二形性視力喪失的一些機(jī)制，但患有NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的女孩視力喪失風(fēng)險(xiǎn)增加的病因仍有待確定(Diggs-Andrews et al.2014a;Diggs-Andrews等人，2014b;Fisher等人，2014)。
 
　　治療見解
 
　　分子靶向和生態(tài)療法
 
　　傳統(tǒng)的癌癥治療策略通常以癌細(xì)胞為目標(biāo)，通過手術(shù)切除或使用細(xì)胞毒性化療和/或放射療法誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，由于腫瘤的廣泛浸潤(rùn)性，治療選擇主要局限于化療，這排除了手術(shù)切除(阿爾沃德和洛夫頓1988)，以及該患者群體中放射治療誘發(fā)的繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加(Evans等人，2006年；Sharif等人，2006年).雖然通常在減緩腫瘤生長(zhǎng)方面合適，但是用于治療NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療在預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)視力喪失方面的效果不太明顯(Moreno等人，2010年).此外，它們的使用因短期和長(zhǎng)期副作用而變得復(fù)雜，從疲勞和惡心到骨髓控制、過敏反應(yīng)和長(zhǎng)期性認(rèn)知障礙(Packer等人，1993年；Verstappen等人，2003年).較近，分子靶向療法，包括RAS效應(yīng)子MEK和mTOR的控制劑，已經(jīng)在早期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用于NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的治療(Banerjee等人，2017年；Yalon等人，2013年).然而，試點(diǎn)研究的結(jié)果喜憂參半，強(qiáng)調(diào)了替代治療策略的必要性，特別是那些旨在預(yù)防或減少NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤視力喪失的策略。
 
　　隨著越來越多的人認(rèn)識(shí)到低級(jí)膠質(zhì)瘤生態(tài)系統(tǒng)在疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，靶向腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞和信號(hào)的新療法開始出現(xiàn)。就NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤s而言，這些“生態(tài)療法”(見(Hoelzinger等人，2007年；Pienta等人，2008年)進(jìn)行評(píng)論)，可能針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞。已經(jīng)提出減弱小膠質(zhì)細(xì)胞募集和/或引發(fā)用于其他瘤種，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性腦癌(Andreou等人，2017年；Frazier等人，2003年；Hoelzinger等人，2007年).例如，一項(xiàng)正在進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)正在探索抗生素米諾環(huán)素與替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用于新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者(NCT02272270).基于在小鼠中使用小膠質(zhì)細(xì)胞靶向制劑的令人鼓舞的臨床前結(jié)果，該制劑被設(shè)計(jì)成Nf1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，未來的療法可能會(huì)整合類似的方法來治療NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤兒童。
 
　　除了這一策略之外，其他的生態(tài)治療機(jī)會(huì)可能來自對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞募集和激活的持續(xù)研究。在這方面，可以設(shè)想使用更具選擇性的試劑，其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的環(huán)境中控制小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，或者通過小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子控制腫瘤細(xì)胞或RGC受體的激活。了解小膠質(zhì)細(xì)胞吸引到腫瘤床的機(jī)制、它們被其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞激活以及它們重新編程以創(chuàng)造支持性微環(huán)境可能會(huì)產(chǎn)生額外的治療靶點(diǎn)。作為一個(gè)例子，小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)元信號(hào)(例如，通過結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞上CX3CR1受體的趨化因子fractalkine)參與調(diào)節(jié)其他神經(jīng)退行性疾病中的小膠質(zhì)細(xì)胞行為(Paolicelli等人，2014年).是否Nf1-突變RGCs類似地發(fā)出信號(hào)Nf1-突變小膠質(zhì)細(xì)胞Nf1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤尚待確定；然而，如果相關(guān)的話，將建議用于治療探索的額外的可靶向途徑。
 
　　較后，基于米歇爾·蒙涅及其同事的提出性研究，神經(jīng)元或神經(jīng)元活動(dòng)可能通過生長(zhǎng)因子的闡述影響腫瘤細(xì)胞的行為。使用高級(jí)膠質(zhì)瘤(HGG)小鼠異種移植模型的原理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，皮質(zhì)神經(jīng)元以活性依賴的方式分泌神經(jīng)ligin-3(NLGN3)以增加HGG細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)(Venkatesh等人，2015年).在NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，解剖學(xué)上接近NF1腫瘤細(xì)胞不足以NF1突變的RGC軸突提示了類似的神經(jīng)元-腫瘤細(xì)胞關(guān)系存在于視神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的可能性(圖3D).進(jìn)一步的研究可能確定RGC-腫瘤細(xì)胞旁分泌相互作用是否合適，這可能會(huì)額外影響NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制。
 
　　NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤視力恢復(fù)的未來策略
 
　　目前可用的化療藥物(例如。、卡鉑/長(zhǎng)春新堿)、靶向RAS途徑控制劑和上述潛在的生態(tài)療法都代表了限制腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)的策略。然而，這些治療策略的一個(gè)局限性是，很少有專門設(shè)計(jì)來防止在NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤環(huán)境中的持續(xù)視力喪失。未來的治療可以集中在促進(jìn)RGC生存和/或減少腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的軸突損傷。這些方法可能需要使用提高RGC環(huán)磷酸腺苷水平的療法(Brown等人，2010年)或減少小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的軸突損傷。具體而言，后一種方法可能干擾ERβ介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞重編程或損害旁分泌信號(hào)通路，較終導(dǎo)致軸突損傷和RGC細(xì)胞凋亡(Hambardzumyan等人，2016年；麥卡蒂2006).
 
　　神經(jīng)保護(hù)策略(例如，激活內(nèi)在RGC生存途徑，控制RGC凋亡途徑，或改變視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的線粒體功能)可能會(huì)延遲或阻止NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)NF1變異RGC的損失。這些神經(jīng)保護(hù)方法已經(jīng)在青光眼的臨床前模型中進(jìn)行了探索，青光眼是一種RGC軸突功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和視力喪失的疾病。在青光眼小鼠模型的研究中，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子(神經(jīng)生長(zhǎng)因子)均增加RGC數(shù)和視網(wǎng)膜功能(Domenici等人，2014年；Lambiase等人，2009年).因此，較近的二階段試驗(yàn)將18名患有穩(wěn)定OPG病和嚴(yán)重視力障礙的患者(其中13人診斷為NF1)隨機(jī)分為兩組，接受神經(jīng)生長(zhǎng)因子或安慰劑滴眼液(Chiaretti等人，2011年；法爾西尼等人，2016年).與顯示視野惡化的安慰劑治療個(gè)體相比，用神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療的那些患者顯示出基于電生理特性和視野擴(kuò)大的RGC功能好轉(zhuǎn)。盡管規(guī)模很小，但這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了在NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療視力喪失的有希望的神經(jīng)保護(hù)策略。
 
　　較后，可以考慮采用其他神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)修復(fù)方法，這些方法采用病毒或非病毒載體來遞送改變RGC基因表達(dá)和增加細(xì)胞存活的基因。這種基因治療方法在視神經(jīng)損傷的臨床前模型中顯示出希望(Caprioli等人，2009年；Ishikawa等人，2005年；Mo等人，2002年)和青光眼(威爾遜和迪·波羅2012).此外，幾個(gè)研究小組正在探索將穆勒膠質(zhì)細(xì)胞重新編程為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞以好轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜功能的可能性，或者將自體人iPSC衍生的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞移植到視網(wǎng)膜(Jorstad等人，2017年；Sanges等人，2016年；Venugopalan等人，2016年).
 
　　結(jié)論
 
　　在這里，我們描述了對(duì)NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤病理生物學(xué)的理解現(xiàn)狀，并回顧了來自Nf1GEM模型與腫瘤形成、進(jìn)展和相關(guān)視力喪失的分子和細(xì)胞決定因素相關(guān)。小鼠模型的固有局限性強(qiáng)調(diào)了對(duì)額外的小動(dòng)物模型和其他實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的需求，這些模型和平臺(tái)捕捉了NF1兒童腫瘤的臨床異質(zhì)性特征。
 
　　首先，未來的小鼠模型實(shí)驗(yàn)應(yīng)該旨在包括出現(xiàn)在視神經(jīng)管和放射部的腫瘤，這代表了NF1兒童中更具臨床侵襲性的亞型。此外，研究應(yīng)該包括攜帶不同種系的小鼠Nf1基因突變，如在NF1患者中看到的，以及含有不太常見的二級(jí)基因組改變的腫瘤。
 
　　其次，下一代小鼠臨床前試驗(yàn)應(yīng)考慮納入人類臨床試驗(yàn)中使用的臨床終點(diǎn)，如磁共振成像和視覺評(píng)估。隨著高分辨率小動(dòng)物磁共振成像(能夠測(cè)量腫瘤大小)和眼相干斷層掃描(能夠評(píng)估視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度)的出現(xiàn)(Avery等人，2015年；顧等人，2014年)，可以設(shè)計(jì)包括藥物水平和臨床相關(guān)結(jié)果的未來臨床前試驗(yàn)。
 
　　總的來說，我們對(duì)NF1視神經(jīng)膠質(zhì)瘤病的病理生理學(xué)的理解有了令人鼓舞和激動(dòng)的進(jìn)展NF1吉恩在1990年。隨著進(jìn)一步完善和深入研究，未來對(duì)這一獨(dú)特兒童群體的護(hù)理可能包括OPG形成的癥狀前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期視網(wǎng)膜損傷的更優(yōu)化篩查以及視力恢復(fù)療法的應(yīng)用。

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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