較大功能區(qū)膠質(zhì)瘤經(jīng)過規(guī)范手術(shù)、放化療后，病灶完全消失了？病人幾乎無癥狀，患較大腦膠質(zhì)瘤竟然消失了？沒有并發(fā)癥、腫瘤消失？原本1年生存期50%概率、2年生存期5%概率的腦瘤患者，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手術(shù)真的可以做到這樣“更好”效果嗎？病人有什么特點(diǎn)呢？又如何評(píng)價(jià)這樣效果？

　　在INC的病人中就有著這樣一位不同的幸運(yùn)的病人，25歲的穎穎是家里（化名）是家里的驕傲，剛考上了研究生，期間反復(fù)有頭痛不適，后檢查發(fā)現(xiàn)竟然發(fā)現(xiàn)腦子長(zhǎng)瘤，考慮功能區(qū)較大腦膠質(zhì)瘤，侵犯腦干多多范圍，手術(shù)難度較大，這是多么大的打擊，本該是這樣風(fēng)華正茂的年紀(jì)，病人及其家屬絕望之中四處求醫(yī)，后經(jīng)inc國(guó)際多名教授咨詢后、國(guó)內(nèi)綜合治療病灶獲得完全緩解，接下來一文詳細(xì)解析。

（圖自www.nature.com）

　　青春女孩與膠質(zhì)瘤的“勝利一戰(zhàn)”

　　膠質(zhì)瘤是較常見的腦瘤，具有發(fā)病多樣化、侵襲性強(qiáng)、容易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。彌漫性中線膠質(zhì)瘤是發(fā)生于腦中線結(jié)構(gòu)區(qū)的侵襲性惡性腫瘤，病變發(fā)生部位多從腦橋三腦室到下丘腦等等，人體中線軸發(fā)生病變；年齡上總體年輕化，兒童和青壯年居多，個(gè)別有大齡患者；WHO分級(jí)，Ⅳ級(jí)較多，Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)也有少數(shù)。WHO把彌漫性中線膠質(zhì)瘤歸為Ⅳ級(jí)，其惡性程度、彌漫、擴(kuò)散能力等決定了預(yù)后是不理想的，研究顯示H3 K27M突變型膠質(zhì)瘤約，中位總生存期（mOS）僅10-14個(gè)月。

　　那在這場(chǎng)抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)中，醫(yī)生如何利用現(xiàn)代治療手段如手術(shù)、放療、化療達(dá)到好的療效呢，手術(shù)刀如"冷兵器"，化療便是"生化武器"，放療如"現(xiàn)代反恐技術(shù)"，他們的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合在膠質(zhì)瘤上可以發(fā)揮怎樣的功效呢？

　　該患者較大丘腦彌漫中線膠質(zhì)瘤經(jīng)過手術(shù)和放化療的綜合治療預(yù)后良好的經(jīng)典案例，該患者膠質(zhì)瘤位置復(fù)雜，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，為追求更佳治療，于2020年2月起至今先后多次遠(yuǎn)程咨詢INC國(guó)際神經(jīng)外科顧問團(tuán)成員德國(guó)Helmut Bertalanffy（巴特朗菲）教授，教授考慮到當(dāng)時(shí)嚴(yán)重的疫情因素，建議其不要因?yàn)橐咔榈⒄`治療，建議國(guó)內(nèi)盡快進(jìn)行“病理活檢+放化療”。幸運(yùn)的是，經(jīng)INC患者經(jīng)過國(guó)內(nèi)專家手術(shù)活檢、VP分流、放療同步化療后病情穩(wěn)定，病灶迅速得到控制，且癥狀病情完全沒有惡化，生活如常，治療后3月后月復(fù)查MR，影像病灶達(dá)到完全緩解。治療約18月后，復(fù)查病灶MR影像病灶仍為完全緩解，無頭痛、復(fù)視、嘔吐、右手麻木等不適，生活完全正常。

　　上海華山醫(yī)院多學(xué)科治療MDT團(tuán)隊(duì)與蘇州大學(xué)附屬一醫(yī)院也就患者的治療效果進(jìn)行了詳細(xì)的病例討論和，由此可見患者的治療策略和效果是深得國(guó)內(nèi)外專家贊賞的，當(dāng)然能取得這樣的治療效果背后的原因還很需要進(jìn)一步深度的研究。

　　病人詳細(xì)病史及咨詢介紹

　　患者情況：25歲，研究生，女性，反復(fù)頭痛、嘔吐伴復(fù)視、右手拇食指麻木1月，就醫(yī)MRI示：腦干、左側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁信號(hào)異常，考慮膠質(zhì)瘤機(jī)會(huì)大，腦積水。

患者術(shù)前MR影像

患者DTI影像未見異常

磁共振波譜MRS提示膠質(zhì)瘤可能性大

　　INC國(guó)際教授咨詢治療意見

　　患者經(jīng)和考慮，患者選擇了德國(guó)、日本三位國(guó)際膠質(zhì)瘤教授進(jìn)行了咨詢，這些代表著國(guó)際治療一流水平的不同國(guó)家的教授都給了較為一致的治療策略意見。

　　INC巴特朗菲教授咨詢意見：

　　患者是廣泛彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，左側(cè)基底節(jié)、丘腦、中腦生長(zhǎng)。目前針對(duì)病人的治療有兩種不同的目標(biāo)：

　　A：腫瘤已造成部分但清晰可見的明顯癥狀性腦積水，這也解釋了患者2019年12月的臨床癥狀。這種腦積水是需治療的。內(nèi)鏡下三腦室造瘺術(shù)是一種選擇，但由于腫瘤的擴(kuò)大和三腦室的壓迫，風(fēng)險(xiǎn)很大。因此，我不能這種方法，相反，在目前的情況下，腦室-腹腔分流術(shù)是必要的。這不是一個(gè)緊急情況，但還是應(yīng)該在腦積水對(duì)大腦造成不可彌補(bǔ)的損害之前，盡早進(jìn)行。

　　B：腫瘤本身需治療，因?yàn)樗臄U(kuò)展。幸運(yùn)的是，病人的臨床狀況和我在視頻中看到的一樣好，所以到目前為止腫瘤的生長(zhǎng)并不是很快（例如惡性腫瘤），這說明我們不能認(rèn)為預(yù)后有那么差。為了開始正確的治療，較好先獲得腫瘤樣本（腫瘤活檢）。這可以通過兩種方法來完成：一種是顯微外科的小手術(shù)（這將提供更多的組織，確保更精確的診斷，但由于腫瘤位置較深，所以這種操作還是存在較大的危險(xiǎn)性）；這種手術(shù)可以在與分流術(shù)操作時(shí)同時(shí)完成。或者，另一種方法是立體定向活檢，它的缺點(diǎn)是通常會(huì)產(chǎn)生較少的組織，這可能意味著較終的診斷可能沒有應(yīng)有的精確如上所述，沒有哪一種辦法是只有優(yōu)勢(shì)沒有缺點(diǎn)的，所以在對(duì)活檢方法做出較終決定之前，應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估正確的方法。

　　與廣泛低級(jí)別深部腦膠質(zhì)瘤的類似情況一樣，局部放射治療可能是有意義的（當(dāng)然，活檢后應(yīng)與放射科醫(yī)師討論），也有化療的意義。同樣，化療的類型取決于腫瘤活檢后的較終的組織病理學(xué)結(jié)果。腫瘤活檢的并發(fā)癥發(fā)生率很低，基本上可以發(fā)生局部出血或感染，但發(fā)生率很低（2-3%）。

　　后續(xù)治療過程：

　　1、手術(shù)活檢：2020年3月，患者在INC合作的國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院蘇州大學(xué)一附屬醫(yī)院行“腦室鏡下顱底病損切除術(shù)+側(cè)腦室腹腔分流術(shù)+透明隔造瘺術(shù)+硬腦膜缺損修補(bǔ)術(shù)”。病理結(jié)果顯示：左側(cè)丘腦高級(jí)別膠質(zhì)瘤，彌漫性中線膠質(zhì)瘤，IDH1陰性。分子組化：GFAP(+),Ki-67(40%),P53(個(gè)別弱+），Olig2(+),H3K27M（+）。

　　患者治療后1月、9月后的影像結(jié)果，治療1月后就達(dá)到了部分-完全緩解，治療后9月達(dá)到了完全緩解，治療后18月復(fù)查病灶持續(xù)完全緩解，病情很穩(wěn)定，沒有臨床癥狀，無神經(jīng)功能障礙。

患者手術(shù)活檢后的病理報(bào)告

　　2、放化療：2020年6月，前往上海某放療醫(yī)院進(jìn)行放化療，具體方案如下：

　　放療：6MV X線局部野IMRT放療GTV 62.6/32FX、CTV57.6/32FX

　　化療：100mg替莫挫胺，出院后繼續(xù)化療至今，方案為21+5（每次300mg）。

CT-MRI融合靶區(qū)勾畫示意圖

患者放療前的MR影像

患者放療后的MR影像

患者的基因檢測(cè)結(jié)果

患者的膠質(zhì)瘤八項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果

　　在WHO藍(lán)皮書CNS腫瘤的58頁(yè)中，“突變譜”部分指出：測(cè)序鑒定出組蛋白編碼基因H3F3A，HIST1H3B和HIST1H3C在K27位雜合突變僅發(fā)生在CNS中線部位，腦橋（約80%）、丘腦（約50%）和脊髓（約60%）的彌漫型膠質(zhì)瘤中。H3K27M突變型這一類型（注意一些命名法使用K28而不是K27來鑒定受累的賴氨酸殘基）

　　特異性免疫組織化學(xué)方法可用于鑒定H3K27M突變的發(fā)生，因此該抗體染色陽性可特異性地用于彌漫型中線膠質(zhì)瘤以及H3K27M突變型的診斷，且應(yīng)用這一突變特異性抗體易于發(fā)現(xiàn)H3K27M突變的其他腫瘤。盡管如此，H3K27M免疫組化染色結(jié)果需要仔細(xì)觀察；要注意識(shí)別腫瘤細(xì)胞中的核陽性染色，與所謂的巨噬細(xì)胞和/或小膠質(zhì)細(xì)胞胞漿染色的鑒別。這類腫瘤診斷的另一輔助抗體是H3K27me3（三甲基化型），要注意的是H3K27me3免疫組化只能與H3K27M免疫組化結(jié)合使用，因?yàn)镠3K27me3表達(dá)確實(shí)并不特異。

　　病例治療效果評(píng)價(jià)

　　隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)于神經(jīng)腫瘤的治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新。上世紀(jì)90年代CT開始大規(guī)模應(yīng)用于臨床，由Macdonald等提出了基于CT掃描的高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即Macdonald標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)采用CT增強(qiáng)病灶和二維反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來測(cè)量病灶的大小，為腫瘤治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)提供了較為客觀的依據(jù)。Macdonald標(biāo)準(zhǔn)也同時(shí)參考了治療過程中皮質(zhì)類固醇激素的應(yīng)用以及患者的神經(jīng)功能狀況。由于MRI比CT具有更好的分辨率，因此后來Macdonald標(biāo)準(zhǔn)多基于增強(qiáng)MRI掃描。自該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于臨床以來，被廣泛應(yīng)用于高級(jí)別膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)的治療評(píng)價(jià)。神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)（response assessment in neuro-oncology，RANO）標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過近10年的臨床實(shí)踐，得到了神經(jīng)腫瘤學(xué)界的認(rèn)可，也成為高級(jí)別膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)研究的常用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)如下。結(jié)合RANO標(biāo)準(zhǔn)，可知患者得到了長(zhǎng)期的完全緩解效果。

　　獲得這樣的良好治療關(guān)鍵是什么？

　　1、綜合治療一關(guān)：手術(shù)活檢

　　手術(shù)是治療丘腦膠質(zhì)瘤的一關(guān)，也是重要的一環(huán)。盡管現(xiàn)在對(duì)腦中線結(jié)構(gòu)的解剖認(rèn)識(shí)不斷加深，以及神經(jīng)導(dǎo)航和術(shù)中監(jiān)測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，但手術(shù)切除該類腫瘤仍存在，且由于腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)導(dǎo)致做不到完整切除，因此手術(shù)切除腫瘤不做常規(guī)。腫瘤組織活檢手術(shù)，活檢的目的是明確病理診斷，依據(jù)分子病理指導(dǎo)綜合治療。

　　2、放療：好轉(zhuǎn)局部癥狀

　　針對(duì)中線彌漫性膠質(zhì)瘤，放療的目的是好轉(zhuǎn)局部癥狀而不引起神經(jīng)毒性，其時(shí)間、劑量和方案是由疾病亞型和預(yù)后因素（包括年齡、KPS評(píng)分和殘余腫瘤體積）決定的?，F(xiàn)代的準(zhǔn)確放射技術(shù)，可以較好的覆蓋靶區(qū)并保護(hù)腦組織，放療結(jié)束后3-4周應(yīng)復(fù)查核磁以提供新的基線，決定后續(xù)的治療策略。

　　3、化療：放療的有利輔助

　　膠質(zhì)瘤藥物治療前及藥物治療期間，患者應(yīng)評(píng)估血常規(guī)、肝腎功能等情況，并排除主要的心肺疾病以及感染。替莫唑胺是一種可穿透血腦屏障的DNA烷化劑，也是膠質(zhì)瘤治療中較常用且相對(duì)順利的藥物，主要的不良反應(yīng)是骨髓控制（血小板減少）。用藥期間還需要檢測(cè)肝功能。

　　4、后期的持續(xù)監(jiān)測(cè)和隨訪評(píng)估：治療完成后2-6個(gè)月應(yīng)當(dāng)復(fù)查影像學(xué)。懷疑疾病進(jìn)展的患者可以在4-8周內(nèi)復(fù)查。假性進(jìn)展(通常在放化療或免疫治療后)和假性反應(yīng)(例如，在抗血管生成治療后)較可能發(fā)生在治療的前3個(gè)月，但也可能發(fā)生在治療后，如果難以確定，可以在4-8周復(fù)查。應(yīng)提供患者的心理咨詢和姑息支持治療。

　　患者能夠換得這樣如此較佳的治療效果，總結(jié)主要原因有三：一是及時(shí)且準(zhǔn)備的治療策略，二是手術(shù)病理活檢提供精確的診斷及靶向治療，三是放化療的有序配合，此外，膠質(zhì)瘤的研究還有許多未解之謎，背后也還有許多其他關(guān)鍵因素需要更多深入研究需要時(shí)間，患者的目前良好的“更好”治療效果已經(jīng)維持了近2年時(shí)間，也還需要長(zhǎng)期的觀察，后續(xù)我們將繼續(xù)密切隨訪該患者、跟進(jìn)較新臨床及研究進(jìn)展，同時(shí)為患者帶來較好的、較新的、多樣化治療方式和選擇。

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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• 更新時(shí)間：2021-10-12 14:29:54

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