髓母細胞瘤：當5年生存率突破90%，分型決定治療與預后差異

發(fā)布時間：2024-06-24 15:47:04 | 閱讀：次| 關鍵詞：髓母細胞瘤

髓母細胞瘤包括一系列發(fā)生在后顱窩的腫瘤亞群。這種惡性腫瘤主要發(fā)生在嬰兒和兒童，中位年齡為8歲，男女比例為1.5：1。它約占全部兒童腦腫瘤的20%，是較常見的兒童腦腫瘤。然而，10-25%的髓

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　　髓母細胞瘤包括一系列發(fā)生在后顱窩的腫瘤亞群。這種惡性腫瘤主要發(fā)生在嬰兒和兒童，中位年齡為8歲，男女比例為1.5：1。它約占全部兒童腦腫瘤的20%，是較常見的兒童腦腫瘤。然而，10-25%的髓母細胞瘤（MBs）發(fā)生在青少年和成人中，在40歲后很少發(fā)生。每年的發(fā)病率估計約為每百萬人中有10名兒童和0.5名成人。導致診斷的癥狀主要包括嗜睡、嘔吐、頭痛和軀干性共濟失調。

髓母細胞瘤典型影像

　　在當代治療中，髓母細胞瘤患者的5年生存率高于70%。因此，與其他神經(jīng)上皮性腫瘤，如彌漫性內(nèi)在橋腦膠質瘤（WHO II-IV）或膠質母細胞瘤（WHO IV）相比，大多數(shù)髓母細胞瘤患者的預后是明顯是有利的。髓母細胞瘤患者的臨床異質性以及類似分級膠質瘤預后的差異說明了WHO實際分級在預后和評估價值方面的局限性。標準更好地評估髓母細胞瘤的行為和對治療的反應是必要的。

　　目前髓母細胞瘤治療方案建議較大限度的順利腫瘤切除，然后進行化療，對于3歲以上的患者，給予額外的放療。髓母細胞瘤患者的治療反應和總生存率有差異，即使在組織病理學和疾病程度相當?shù)牟±幸彩侨绱?。通過大規(guī)?；蚪M分析，允許將髓母細胞瘤分為至少4個具有獨特分子譜的亞組（WNT、SHH、組3和組4），并將這些數(shù)據(jù)與人口統(tǒng)計學參數(shù)和臨床結果相關聯(lián)。WNT髓母細胞瘤瘤患者的“治愈率”超過90%，而三組的治愈率為40-60%，這說明需要進一步改進患者特異性治療方案。分子分型有前景提供一種額外的手段，通過未來的治療方案的發(fā)展。

　　在INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下國際神經(jīng)外科顧問團成員、國際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編、加拿大多倫多大學兒童醫(yī)院Sickkids大外科主任及腦瘤研究中心主席James T.Rutka教授的《Medulloblastoma:Tumor Biology and Relevance to Treatment and Prognosis Paradigm》論文中，綜述了目前針對兒童髓母細胞瘤的生物學分型、診斷、治療及預后因素的分析。

INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下國際神經(jīng)外科顧問團成員、國際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編、加拿大多倫多大學兒童醫(yī)院Sickkids大外科主任及腦瘤研究中心主席James T.Rutka教授

髓母細胞瘤的分型及治療預后

　　分子亞組反映了臨床結果，2006年湯普森等人提出了一批研究表明，髓母細胞瘤可以根據(jù)相似的基因組表達譜。2010年諾斯科特等人在轉錄組學和DNA拷貝數(shù)改變的基礎上進一步定義了基因組特征，并將分子細分組整合到患者的人口統(tǒng)計學和臨床結果中。在接下來的5年里，一些實驗室驗證了包括1000多名患者在內(nèi)的隊列組織樣本。這一累積數(shù)據(jù)提供了關于染色體改變和突變譜的結果。

　　2010年，由國際衛(wèi)生組織（WHO）組織的專家團一次將髓母細胞瘤通過分子標記物分成四個分子亞型：WNT活化型、SHH活化型、Group 3型和Group 4型。WNT和SHH腫瘤分別通過確定導致WNT和SHH通路上調的突變來標記。3組和4組的潛在基因驅動因素還不太清楚。到目前為止，還沒有確定決定性的路徑改變；因此，使用了通用名稱。

　　當將臨床過程與遺傳分型相關聯(lián)時，需考慮一個重要的方面：分子亞組的實際數(shù)據(jù)已從根據(jù)臨床分層方案治療的患者中獲得，而沒有考慮特定的遺傳特征。因此，目前尚不清楚觀察到的臨床結果差異在多大水平上可歸因于亞組的生物學特性（預后因素）或基于分子的腫瘤對當代治療的易感性（評估因素）。未來臨床試驗的挑戰(zhàn)是逐步探索治療方法，整合髓母細胞瘤基因譜的進化數(shù)據(jù)的治療方法。

髓母細胞瘤的分型及治療預后

　　WNT子組

　　WNT亞群的特征是改變導致WNT通路的活性的增加。在全部的亞型中，它具有較一致的遺傳畸變模式，幾乎全部的腫瘤都具有經(jīng)典的組織學。WNT僅占全部MB腫瘤的10%，是較少見的，但在全部MB亞型中預后較好。在當代的治療方案中，5年生存率超過90%，前提是已經(jīng)進行了總的全切除術，并且沒有轉移性。這些腫瘤通常發(fā)生在年齡較大的兒童和青少年中，性別比例分布均勻。3歲嬰兒<的表現(xiàn)少見。沿腦脊液途徑的轉移相對少見，占5-10%。WNT髓母細胞瘤通常位于四腦室中線區(qū)域，腫瘤常表現(xiàn)為腦干浸潤。

　　?治療方式：WNT信號通路早在30多年前就一次被描述過，但旨在調節(jié)或控制該通路上的點的藥物直到近期才進入臨床試驗。到目前為止，這些藥物都沒有被批準用于癌癥治療，也沒有臨床試驗被提倡用于治療的藥物?？刂芖NT信號通路的一個關鍵因素是SHH和WNT通路之間的串擾，這在不同程度上可以被描述為協(xié)同或相反的。例如，在一個臨床前模型中，蛋白磷酸酶控制劑降甘肽已被證明可以改變WNT信號通路和通過促進核β-連環(huán)蛋白的丟失來阻止髓母細胞瘤的生長。另一方面，Zinke等人。結果表明，糖原合酶激酶3控制劑氯化鋰對β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定降低了SHH驅動的MBs的生長。鑒于WNT髓母細胞瘤具有較高的治愈率和良好的結果，在不久的將來，臨床研究將更多地關注于WNTMB標準治療的改進。

　　SHH子組

　　SHH信號通路的突變可能會在約30%的MBs中引發(fā)腫瘤的形成（Northcott 2012）。男女比例為1：1，發(fā)病率呈雙峰模式。3歲以下或16歲以上的髓母細胞瘤患者中有三分之二患有SHH-MB。在15-20%的中存在轉移性傳播。總體5年生存率約為75%，因此，與WNT和組3亞型相比，它表現(xiàn)為中等預后。與WNT-MBs相比，其組織學和分子特征以及臨床結果表現(xiàn)出更多的變異性。在全部亞組中，只有SHH-MBs可能表現(xiàn)出全部五種主要的組織病理學亞型，盡管經(jīng)典的和結締組織增生性亞型是較常見的。幾乎全部顯示結締組織增生或結節(jié)性組織學的髓母細胞瘤都屬于SHH亞組。導致SHH活性增加的較常見的基因突變包括PTCH1（45%）、SMO（14%）和SUFU（8%）。

　　在兒童SHH髓母細胞瘤中，腫瘤多發(fā)生在中線（蚓部），而在成人中，腫瘤表現(xiàn)多見于小腦半球。這種年齡傾向可能歸因于不同的腫瘤起始驅動突變。在兒童和兒童和成人（>16歲）患者隊列中，基因譜的變異性對生存率有決定性的影響。成人SHH MBs往往比兒童隊列[50]有更好的總生存期。TP53突變在MBs中幾乎只在WNTand SHH腫瘤中發(fā)現(xiàn)，它可能是兒童和青少年中SHH MBs較重要的危險因素。

　　?治療方式：目前，MB治療的分子靶點較能研究異常的SHH通路。調節(jié)SHH信號的方法主要集中在SMO控制上。SMO控制劑如視覺藥物和超聲波已經(jīng)被FDA批準用于基底細胞癌的治療。在一份病例報告和一項I期研究顯示，視覺治療后SHH髓母細胞瘤的腫瘤生長明顯減少（但不是持續(xù)減少）后，2015年進行了一項更大的II期研究，包括43例復發(fā)MBs患者（12例SHH腫瘤）。41%的SHH患者獲得了無進展生存期和疾病穩(wěn)定。4例SHHMB患者持續(xù)（>8周）病變完全或部分消失，而WNT、3組或4組腫瘤患者均未出現(xiàn)反應。研究發(fā)現(xiàn)，對視覺敏感的SHH MB患者的PTCH1功能突變?nèi)笔В委熓〉腟HH MB腫瘤在SMO下游的SUFU和GLI2中存在基因畸變。

　　這些發(fā)現(xiàn)證實了先前來自異種移植模型的數(shù)據(jù)，即SMO控制劑僅在含有SMO上游突變的SHH-MBs子集中合適。此外，已存在的或獲得性的耐藥性可能會限制SMO控制劑的長期療效。SMO的點突變、PI3K信號通路的增加或RAS-MAPK通路逃避SHH通路的替代激活導致耐藥性。將SMO拮抗劑與PI3K阻滯劑或GLI控制劑聯(lián)合使用可能是延緩耐藥性發(fā)展的一種策略。BET溴域控制劑可調節(jié)SMO和SUFU下游的GLI表達，因此也被認為是很有前途的藥物。

　　3組

　　約25%的MBs占組3亞組。這類患者的5年生存率約為50%，是全部亞型中結果較差的。3組MBs幾乎從未在成人中出現(xiàn)過；大多數(shù)患者為嬰兒和兒童，男女比例為2：1。大多數(shù)3組MBs具有典型的組織學特征；然而，這一組包含了較高的LCA組織學比例（40%），特別是在嬰兒中。轉移性表現(xiàn)的發(fā)生率高達45%，并伴有較差的預后。與4組一樣，目前還沒有發(fā)現(xiàn)明顯的主要信號通路的改變；因此，診斷主要是基于轉錄譜聚類。

　　這些腫瘤表現(xiàn)出一個不平衡的基因組，具有各種模式的染色體和遺傳畸變。高達30%的基因顯示增強子區(qū)域的基因組重排，導致致癌基因GFI1和GFI1B的過度激活，這是迄今為止發(fā)現(xiàn)的3組中較普遍的遺傳改變。此外，該亞組中MYC（10-20%）、PVT1（12%）和OTX2（10%）的擴增率相對較高。同位染色體17q發(fā)生在全部3組MBs的25%左右，它被認為是較差的預后的一個強有力的預后因子。

　　4組

　　4組髓母細胞瘤是較常見的亞組，總占全部髓母細胞瘤的35%。這種腫瘤在嬰兒中相對少見，但它占了近50%的兒童髓母細胞瘤和全部成人MBs的25%。男性受到的影響通常是女性的兩到三倍。經(jīng)過標準治療后，患者預后中等，與shh組相當，盡管軟腦膜轉移明顯更常見（30-40%）。然而，與至少非成人SHHMBs相比，轉移狀態(tài)似乎是4組MBs更糟糕的結局的一個更強的評估因子。組織形態(tài)學模式通常為典型或LCA外觀。在大約80%的病例中，較常見的基因改變是等色一些17q，盡管尚未被證明對3組有預后作用。較常見的突變影響KDM6A基因（13%），該基因位于X染色體上，編碼一個組蛋白去甲基化酶（H3K27）。這種與X染色體相關的突變可能導致了該亞群的男性優(yōu)勢。與SHHMBs類似，在10%的<中發(fā)現(xiàn)了癌基因MYNC的擴增，其作為預后標志物的影響尚不確定。

　　?治療方式：這兩組之間缺乏明確的基因驅動因素和分子譜的重疊，使靶標治療候選藥物的研究變得復雜。對3組髓母細胞瘤的臨床前研究大多采用MYC驅動的動物模型。應用高通量對過表達MYC的MB細胞進行篩選，fda批準的兩種藥物培美曲塞和吉西他濱可控制增殖。這些藥物在小鼠同種異體移植和異種移植顯示腫瘤生長減少。BET溴域蛋白已被證明在各種癌癥中控制myc相關通路的活性，近期有臨床前證據(jù)表明myc驅動的MBs存在反應。需考慮的是，盡管MYC是一種普遍的特征，但僅在約10-20%的患者樣本中發(fā)現(xiàn)了MYC表達水平的升高。此外，關于MYC活性增加的預后價值也存在爭議。

　　總結

　　在過去的5年里，我們對所觀察到的髓母細胞瘤臨床異質性的分子模式的理解增加。即將進行的臨床試驗將亞組特異性基因標記納入傳統(tǒng)的臨床風險分層方案，將逐步完善和定義分子譜的預后和評估價值，以支持預防和治療干預?；蝌寗右蜃佣ㄎ坏倪M展有使靶向治療成為可能的前景，這將增加化療設備。預計根據(jù)髓母細胞瘤的分子背景進行選擇性調整的輔助治療模式將好轉腫瘤控制，降低治療誘導的發(fā)病率。

　　兒童髓母細胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的高發(fā)腫瘤，其惡性程度高，易出現(xiàn)播散轉移，在及時標準的治療模式下，大部分可以取得良好的預后。對于高危和復發(fā)難治的髓母細胞瘤，目前無標準治療方案，需聯(lián)合放療、化療、免疫、靶向等綜合治療手段。基于分子分型和遺傳學特點的個性化治療是未來探索的方向。

　　INC加拿大James T.Rutka教授表示，在過去的20多年里，我們越來越熟悉小兒髓母細胞瘤特有的患者癥狀群、特定的神經(jīng)影像學特征以及標準化的治療方法。雖然手術切除及治療仍然面臨著較大挑戰(zhàn)，其術前細致的手術評估、合理的手術方案的確定和有經(jīng)驗的手術團隊至關重要。

INC加拿大James T.Rutka教授

　　據(jù)悉，Rutka教授曾連續(xù)三年任職國際神經(jīng)外科學院院長，同時還是美洲神經(jīng)外科學院前院長、美洲神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會主席，如今作為國際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編，其自身發(fā)表了超過500多篇的文章，著有神經(jīng)外科專著多本，在臨床上的研究方向以顱內(nèi)腫瘤為主，對膠質瘤、纖維瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體區(qū)腫瘤等具有多年的臨床經(jīng)驗，擅長兒童腦瘤的分子分型研究和綜合治療以及小兒癲癇的外科治療，包括激光間質熱療（LITT）、清醒開顱術等顯微外科手術。　　