煙霧病不同發(fā)病模式的臨床特征差異

發(fā)布時間：2021-12-06 15:03:24 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

煙霧病的主要病理是雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端的慢性進行性狹窄和側(cè)支循環(huán)異常的發(fā)展，即大腦基底周圍的所謂煙霧血管。煙霧病的發(fā)病率在東亞人群中特別高，如日本、韓國和中國，而在其他地區(qū)的人群中發(fā)病率較低。煙霧病的特征還

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　　煙霧病的主要病理是雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端的慢性進行性狹窄和側(cè)支循環(huán)異常的發(fā)展，即大腦基底周圍的所謂“煙霧血管”。煙霧病的發(fā)病率在東亞人群中特別高，如日本、韓國和中國，而在其他地區(qū)的人群中發(fā)病率較低。煙霧病的特征還在于疾病表型的多樣性，如發(fā)病年齡、發(fā)病模式、影像學(xué)表現(xiàn)和基因突變。發(fā)病模式主要分為缺血性發(fā)作，如短暫性腦缺血發(fā)作(TIAs)和腦梗死，以及出血性發(fā)作，如腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。在兒童時期，這種疾病較常表現(xiàn)為缺血癥狀，而在成年人中，除了腦缺血之外，有時還表現(xiàn)為腦出血。

　　關(guān)于決定發(fā)病類型的因素，仍有許多不清楚的地方。較近的研究揭示了每種發(fā)病模式的臨床特征和影像學(xué)特征。例如，已經(jīng)研究了室周吻合的血管造影特征和出血發(fā)作之間的聯(lián)系[3].還有一份報告比較了無癥狀組、缺血組和出血組的每個臨床特征，包括發(fā)病年齡、中風危險因素、家族史和放射學(xué)特征。

　　隨著磁共振成像(MRI)等非侵入性診斷影像學(xué)方法的廣泛應(yīng)用，煙霧病發(fā)病前診斷的可能性越來越大。然而，關(guān)于無癥狀煙霧病的準確流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少。此外，無癥狀病例中哪些危險因素導(dǎo)致腦血管事件尚不清楚。對無癥狀煙霧病進行了有限的大規(guī)模研究，對其自然史知之甚少。如果在無癥狀病例中哪些危險因素導(dǎo)致腦血管事件變得清楚，就有可能防止癥狀化并好轉(zhuǎn)預(yù)后。

　　缺血性煙霧病的臨床相關(guān)因素

　　在煙霧病中，隨著雙側(cè)頸動脈末端狹窄的進展，腦血流通常通過側(cè)支循環(huán)的發(fā)展得到補償，稱為煙霧血管。作為自然過程，腦血流的來源逐漸從頸內(nèi)動脈轉(zhuǎn)移到頸外動脈/椎動脈[5].當由于頸內(nèi)動脈系統(tǒng)狹窄的快速進展導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)不能及時發(fā)展時，或者當并發(fā)大腦后動脈狹窄時，代償系統(tǒng)失效。代償機制的損害會減少腦血流量，從而導(dǎo)致血流動力學(xué)性TIA或缺血性中風。過度換氣，如哭泣或吹口哨時，會誘發(fā)缺血性發(fā)作，從而引起腦血管痙攣。

　　缺血性煙霧病人群

　　在流行病學(xué)上，與煙霧病相關(guān)的腦缺血發(fā)病率在日本為每10萬人年0.53名患者，在5-9歲和45-49歲出現(xiàn)兩個高峰。在中國，與該疾病相關(guān)的缺血發(fā)生率為每10萬人年0.16名患者，在5-9歲和35-39歲出現(xiàn)兩個高峰。在美國煙霧病患者中也觀察到雙峰現(xiàn)象。在成人中，大約一半有癥狀的煙霧病患者出現(xiàn)局部缺血。前循環(huán)系統(tǒng)，包括額葉、頂葉和顳葉，較有可能受累，導(dǎo)致局灶性神經(jīng)體征，如構(gòu)音障礙、失語、偏癱和認知障礙。患者還可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作、視覺缺陷、暈厥或性格變化，這些都可能被誤認為是精神疾病。缺血性發(fā)作是兒童煙霧病較常見的早期癥狀。78%的10歲以下患者存在腦缺血，而10歲或10歲以上患者的腦缺血率為53.5%。年齡較小的嬰兒更容易發(fā)生缺血性卒中，缺血的存在與功能預(yù)后較相關(guān)。在3歲以下的煙霧病患者中，87%發(fā)展為腦梗死，39%在短時間內(nèi)復(fù)發(fā)。智力殘疾和神經(jīng)功能缺陷隨著發(fā)病時間的推移而惡化，但在大約10年內(nèi)趨于穩(wěn)定。此外，該疾病在兒童期和青春期之間的血管造影階段進展，但在青春期和成年期之間穩(wěn)定?；谶@樣的過去數(shù)據(jù)，認為在缺血癥狀出現(xiàn)后的幾年內(nèi)，階段進展，血流動力學(xué)狀態(tài)變得不穩(wěn)定；因此，的血運重建是可取的。此外，65%有單側(cè)缺血癥狀的煙霧病兒童在無癥狀側(cè)有TIAs。因此，對于無癥狀的一方也需要仔細隨訪。

　　各種因素被認為是煙霧病缺血發(fā)作的評估因素。這些可分為臨床特征和影像學(xué)特征。如上所述，一個臨床特征是年齡較小的兒童作為初始表現(xiàn)的腦梗死發(fā)生率較高。梗死在小于3歲(87%)和3-6歲(58%)的兒童中比在6歲或以上(46%)的兒童中更為常見。TIA在煙霧病兒童中具有相對較高的復(fù)發(fā)率，并且還與隨后的缺血性卒中相關(guān)。在兒童煙霧病中，女性是評估短暫性腦缺血發(fā)作進展為腦梗死的獨自因素。在一份分析71例缺血和成人煙霧病患者背景因素的報告中，有癥狀組和無癥狀組之間的女性比例、中風危險因素和家族史沒有差異。

　　缺血性煙霧病遺傳性

　　煙霧病有明顯的遺傳背景。在一項對241例煙霧病患者的回顧性研究中，對缺血發(fā)作組危險因素的多變量分析顯示家族性煙霧病是一個重要因素。近年來RNF213基因已被確定為疾病易感基因，80%的煙霧病患者具有RNF213c.14429G%3EA(p.Arg4810Lys，rs112735431)(基于國家生物技術(shù)信息中心參考序列NM_001256071和NP_00124300)，這是觀察到的較常見的基因變體。較近的研究表明RNF 213多態(tài)性與臨床表型相關(guān)。的存在RNF213煙霧病患者的c.14429G%3EA(p.Arg4810Lys，rs112735431)突變與發(fā)病較早、作為初始表現(xiàn)的腦梗死風險增加以及更頻繁的大腦后動脈(PCA)受累有關(guān)。

　　特定甲狀腺狀況與煙霧病的關(guān)系已有一段時間的報道，也有報道與臨床表現(xiàn)有關(guān)。具體來說，甲狀腺功能亢進和抗甲狀腺過氧化物酶抗體升高可能與成人煙霧病缺血性卒中有關(guān)。

　　缺血性煙霧病腦梗死評估因素

　　就影像學(xué)特征而言，評估腦梗死的因素也已明確。一份報告分析了60名出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作的煙霧病兒童患者的后續(xù)卒中評估因子，其中鈴木血管造影分期大于3級是未來卒中的獨自評估因子。后循環(huán)腦梗死被認為是不常見的，但較近的研究表明，大約33%的成人患者和26%的兒童患者存在主成分分析。在兒童和成人患者中，有主成分分析參與的患者的梗死患病率明顯高于無主成分分析參與的患者。此外，在成人患者中，同側(cè)腦梗死的頻率與PCA分期的進展相關(guān)，但在兒童患者中不相關(guān)。此外，近端頸動脈的閉塞性改變與缺血性煙霧病相關(guān)。使用造影劑的磁共振成像進行血管壁成像的具體成像發(fā)現(xiàn)也可能與缺血發(fā)作相關(guān)。發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血管壁的強強化與顱內(nèi)動脈狹窄的進展有關(guān)，而強化的缺乏與顱內(nèi)動脈狹窄的穩(wěn)定性有關(guān)。作為臨床相關(guān)性，對比增強和壁增厚的存在顯示了與缺血事件的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。也有人提出，血流評估模式提示缺血發(fā)作的潛在條件。在成年患者中，使用動態(tài)磁敏感對比磁共振成像測量血液動力學(xué)參數(shù)，例如相對腦血流量(CBV)和相對平均通過時間(MTT)。在一項研究中，梗死組和短暫性腦缺血發(fā)作組的CBV相對值和MTT延長高于無癥狀組。在患有煙霧病的兒童患者中，使用磁共振成像測量血氧水平依賴性腦血管反應(yīng)性可以評估缺血事件。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)盜血和特發(fā)性煙霧病的存在與缺血事件獨自相關(guān)。通過單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)評估的相對腦血流以高靈敏度檢測痛苦灌注。一個晶狀體核內(nèi)的腦血流與周圍大腦中動脈(MCA)區(qū)域的腦血流之比(稱為血流動力學(xué)應(yīng)力分布)與缺血癥狀相關(guān)，而靜止時晶狀體核或MCA內(nèi)的腦血流與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性。更具體地說，血流動力學(xué)應(yīng)力分布在缺血組為1.08，而在無癥狀組為1.03。此外，為設(shè)定較佳閾值而進行的ROC分析顯示，在血流動力學(xué)應(yīng)力分布為1.04或更高時，患者往往表現(xiàn)出缺血癥狀。此外，經(jīng)顱多普勒超聲檢測到的微栓子信號也與缺血性煙霧病相關(guān)。表中總結(jié)了與缺血性煙霧病發(fā)病相關(guān)的臨床因素。

　　出血性煙霧病的臨床相關(guān)因素

　　在煙霧病中，隨著大血管狹窄的進展，側(cè)支循環(huán)的負荷變得過大。出血性煙霧病的發(fā)病機制被認為是由于這種血液動力學(xué)負荷導(dǎo)致的異常側(cè)支血管破裂或威利斯環(huán)中形成的動脈瘤破裂。

　　出血性煙霧病出血率

　　流行病學(xué)上，與煙霧病相關(guān)的出血發(fā)生率為每100，000人-年0.2名日本患者和0.22名中國患者。然而，發(fā)病率因地區(qū)而異，成年人的出血發(fā)病率遠高于美國成年人。此外，出血事件的頻率在歐洲煙霧病中明顯較低。因此，在歐洲和美國沒有分析煙霧病患者出血性發(fā)病危險因素的綜合報告。出血事件在成年患者中很常見，高峰在35-39歲或30-34歲。在美國，因出血住院的患者年齡通常在20世紀60年代和70年代達到高峰。此外，國家兒科患者出血的發(fā)生率僅為3%左右，這意味著它是兒童少見的臨床表現(xiàn)。煙霧病較常見的出血部位是腦室、腦葉和殼核。出血性發(fā)病是惡化煙霧病預(yù)后的較重要因素。出血性煙霧病的預(yù)后很差，較初顱內(nèi)出血導(dǎo)致的死亡率約為6.8-18%。如果血液動力學(xué)儲備受損，出血性卒中患者可能會發(fā)生嚴重的缺血性卒中。

　　出血性煙霧病出血相關(guān)因素

　　關(guān)于出血性發(fā)病的相關(guān)因素，出血性煙霧病的性別、卒中危險因素的頻率和家族史與其他發(fā)病類型(如無癥狀或缺血性煙霧病)沒有差異[四].兒童期發(fā)病的成人煙霧病與出血性發(fā)病相關(guān)。根據(jù)發(fā)病年齡將69例未經(jīng)治療的患者分為兒童期發(fā)病組和成年期發(fā)病組，多因素分析顯示兒童期發(fā)病的成人煙霧病與出血性煙霧病相關(guān)。在較近的一份報告中，評估了兒童缺血組、成人缺血組和成人出血組血管造影術(shù)中的室周吻合術(shù)，與成人缺血組相比，兒童缺血組和成人出血組側(cè)支循環(huán)的發(fā)展更為普遍。這表明在兒童期發(fā)病的組中側(cè)支循環(huán)發(fā)展得更頻繁，這會導(dǎo)致未來的出血。至于中風相關(guān)的危險因素，據(jù)報道，高血壓也是脈絡(luò)膜吻合口擴張不正常的患者發(fā)生前出血的危險因素。家族性煙霧病也被報道為出血事件的重要危險因素。

　　近年來已有多項關(guān)于影像學(xué)特征與出血性煙霧病關(guān)系的報道。發(fā)現(xiàn)出血組的鈴木血管造影分期明顯高于缺血組或無癥狀組。這種現(xiàn)象不僅在群體中觀察到，在美國群體中也觀察到。此外，大腦前動脈閉塞、胎兒型主成分分析的發(fā)展和顱內(nèi)動脈瘤在成年患者出血半球更為常見，表明這些血管造影特征是出血發(fā)作的促成因素。成年患者脈絡(luò)膜前動脈、脈絡(luò)膜后動脈、后交通動脈和延髓動脈擴張和分支延長的血管造影結(jié)果也與出血性發(fā)作相關(guān)。使用磁共振血管造影術(shù)(MRA)檢測到的脈絡(luò)膜前動脈的發(fā)展(其侵入性小于腦血管造影術(shù))也與出血發(fā)作相關(guān)。此外，有人認為磁共振血管成像檢測到的室周吻合與出血發(fā)作有關(guān)。此后報道了使用腦血管造影的更詳細的研究，該研究表明，與無癥狀患者或缺血發(fā)作患者相比，出血發(fā)作患者顯示出明顯更高比例的丘腦吻合和脈絡(luò)膜吻合。出血可發(fā)生在大腦前部或后部區(qū)域，取決于出血部位，據(jù)報道脈絡(luò)膜吻合是后部出血的特征。與脈絡(luò)膜吻合術(shù)一樣，出血組比無癥狀組更容易發(fā)生PCA6，并且與后部出血有關(guān)。磁共振T2*圖像上微出血的發(fā)現(xiàn)與出血相關(guān)(約43%的出血性發(fā)病患者存在)。多發(fā)性微出血的存在是后續(xù)出血的獨自危險因素。也有人認為微出血的部位與出血性發(fā)病有關(guān)，并且在深部和腦室周圍白質(zhì)中微出血的存在與隨后的腦室內(nèi)出血相關(guān)。歐洲煙霧病患者的腦微出血發(fā)生率約為13%，明顯低于人。目前還不清楚腦微出血是否是歐洲患者后續(xù)出血的評估因素。三維高分辨率磁共振血管壁成像已經(jīng)發(fā)展起來，并且已經(jīng)表明它與出血性發(fā)病和缺血性發(fā)病有關(guān)。顱內(nèi)血管壁增強與同側(cè)初始出血相關(guān)，提示血管壁增強可能是出血發(fā)作的有用標志。

　　如上所述，顱內(nèi)動脈瘤的存在也與出血風險相關(guān)，例如腦內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。雖然有一些關(guān)于與煙霧病相關(guān)的動脈瘤的報道，但這類病例中動脈瘤的主要部位是威利斯環(huán)周圍(56%)，其次是基底神經(jīng)節(jié)、側(cè)支血管和其他血管。動脈瘤的隨訪血管造影顯示，基底節(jié)或側(cè)支血管中的全部動脈瘤都在沒有手術(shù)干預(yù)的情況下得以解決，這意味著可能需要建議對動脈瘤進行手術(shù)干預(yù)，以防止Willis環(huán)動脈瘤破裂。

　　結(jié)論

　　上述綜述來看，由于每種發(fā)病模式都有其自身的影像學(xué)特征，如缺血性發(fā)病和PCA受累或血流試驗中的血流減少、出血性發(fā)病和室周吻合或微出血，因此在術(shù)前檢查和隨訪中仔細評估圖像并在適當?shù)臅r間提供適當?shù)闹委煾深A(yù)重要。此外，由于高血壓、血脂異常和吸煙等中風風險因素是無癥狀煙霧病癥狀化的重要風險，因此對無癥狀病例進行適當?shù)尼t(yī)療管理也可以預(yù)防未來的腦血管事件。然而，由于這種疾病的病因和自然史的許多方面仍然不清楚，因此在未來進行更大規(guī)模的前瞻性研究是至關(guān)重要的。