彌漫性膠質(zhì)瘤:成人和兒童有何不同？隨著病理學的發(fā)展和病理檢測技術的進步，是二代測序技術（NGS）、全基因組甲基化測序（WGBS）等組學技術的提高，腫瘤遺傳背景和發(fā)生發(fā)展機制逐漸清晰。越來越多的分子生物學標志物被證實在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類、分型、分級、治療和預后方面發(fā)揮重要作用。2016年國際衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類四版修訂版（以下簡稱四版修訂版）一次在組織學形態(tài)的基礎上引入分子表型，提出整合診斷的理念，旨在提高病理診斷的客觀性和可重復性，完善個體化管理流程，促進臨床試驗、基礎實驗和流行病學研究的開展，并為優(yōu)化資源配置、制定政策提供支持。

　　成人型彌漫性膠質(zhì)瘤

　　IDH突變是成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的重要診斷標志物。腦膠質(zhì)瘤較常見的IDH突變?yōu)镮DH1基因132位密碼子突變（以R132H突變較常見，其他包括R132C、R132S、R132G和R132L等），其余為IDH2基因172位密碼子突變（包括R172G、R172M和R172W等）及其他少見密碼子突變（如IDH1R49等）。IDH突變的彌漫性膠質(zhì)瘤若伴1p/19q共缺失，則診斷為少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型；其中，TERT啟動子突變、NOTCH1突變、FUBP1突變和CIC突變是此種類型膠質(zhì)瘤的常見分子特征；IDH突變但是不伴1p/19q共缺失的彌漫性膠質(zhì)瘤，診斷為星形細胞瘤，IDH突變型；ATRX突變、TP53突變是此種類型膠質(zhì)瘤的典型分子變異，也是重要的輔助診斷標志物；而CDKN2A/B純合性缺失是此種類型腫瘤的分級標志物，有CDKN2A/B缺失的IDH突變型星形細胞瘤診斷為星形細胞瘤，IDH突變型，CNSWHO4級。組織學形態(tài)表現(xiàn)為壞死或微血管增生的IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤，則診斷為膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型；組織學形態(tài)呈CNSWHO2級或3級的IDH野生型彌漫性星形細胞瘤，如果有EGFR擴增、7號染色體擴增/10號染色體缺失（+7/-10）、TERT啟動子突變上述3種分子變異之一，也可診斷為膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，同時這3分子變異也是此類腫瘤預后相關的分子生物學標志物。

　　兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤

　　新版腫瘤分類一次引入兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤的概念，組織學形態(tài)表現(xiàn)為彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，主要發(fā)生于兒童，亦可見于成人，通常有癲病史。分子變異分為MYB或MYBL1變異型和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路變異型兩大類。

　　（1）MYB或MYBL1變異型：MYB是含MYB/SANT結構域轉(zhuǎn)錄因子家族的基因之一，在控制造血及其他祖細胞增殖和分化中發(fā)揮重要作用，在白血病和實體腫瘤中扮演原癌基因的角色。MYBL1基因的作用與之類似。MYB或MYBL1變異形式包括基因拷貝數(shù)變異和基因融合（MYB伴侶基因有QKI、ESR1、MMP16、MAML2、PCDHGA1等，MYBL1伴侶基因有RAD51B、MAML2、ZFHX4、TOX等）。盡管研究顯示，MYB或MYBL1變異的低級別膠質(zhì)瘤具有相似的DNA甲基化譜（DNAmethylomepatterns），但尚待多中心大樣本研究進一步證實。新版腫瘤分類結合組織學形態(tài)和分子特征將MYB或MYBL1變異型腫瘤分為彌漫性星形細胞瘤，MYB或MYBL1變異型和血管中心型膠質(zhì)瘤（MYB?QKI融合常見）兩種類型。

　　（2）MAPK通路變異型：MAPK信號轉(zhuǎn)導通路是真核細胞重要的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，通過三級激酶級聯(lián)反應轉(zhuǎn)導細胞外信號，參與細胞生長、分化、凋亡等多種生理過程，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關。膠質(zhì)瘤MAPK通路相關基因變異包括NF1、BRAF、FGFR1、CRAF、NTRK、PTPN11、ROS1等。青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤（PLNTY）的分子變異包括BRAFV600E、FGFR3?TACC3融合、FGFR2?CTNNA3融合、FGFR2?KIAA1598融合。彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型的常見分子變異包括FGFR1酪氨酸激酶結構域（TKD）重復、FGFR1突變、FGFR1融合，以及BRAFV600E突變、BRAF融合、BRAF插入突變［18］。由于MAPK通路變異型腫瘤中部分分子變異缺乏特異性，故組織學形態(tài)和免疫組化染色等經(jīng)典病理診斷方法和結果重要。

　　兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤

　?。?）組蛋白H3變異型：H3是參與真核細胞染色質(zhì)結構的5個主要組蛋白之一，其序列變異和修飾狀態(tài)在基因的動態(tài)和長期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。新版腫瘤分類新增彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型，進一步拓展彌漫性中線膠質(zhì)瘤的定義。根據(jù)分子變異分為3種亞型，即H3K27突變型（包括H3K27M和H3K27I）、EGFR突變型（多累及丘腦）、H3野生伴EZHIP過表達型。H3K27突變發(fā)生于H3.3（編碼基因H3F3A）和H3.1（編碼基因HIST1H3B/C），其中H3F3A突變率約為HIST1H3B/C的3倍，且預后更差。TP53突變、ACVR1突變、PPM1D突變和PDGFRA擴增等分子變異是H3K27突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤的常見分子遺傳學特征。另一攜帶組蛋白H3變異的腫瘤是彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型，主要發(fā)生于大腦半球，表現(xiàn)為組蛋白H3.334位甘氨酸（Gly）被精氨酸（Arg）或纈氨酸（Val）取代的錯義突變（H3.3G34R/V）。膠質(zhì)瘤H3.3G34突變主要發(fā)生于H3F3A基因，常伴ATRX突變、TP53突變。

　?。?）H3野生和IDH野生型：彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型好發(fā)于兒童和青年，具備高級別腫瘤組織學特征，但分子病理學特征表現(xiàn)為IDH野生型、組蛋白H3野生型。根據(jù)DNA甲基化特征可以分為兒童型高級別膠質(zhì)瘤RTK1型、兒童型高級別膠質(zhì)瘤RTK2型和兒童型高級別膠質(zhì)瘤MYCN型，其中，RTK2型伴高頻率的EGFR擴增和CDKN2A/B純合性缺失，預后較好；MYCN型伴高頻率的MYCN擴增和ID2擴增，預后較差；RTK1型伴高頻率PDGFRA擴增。

　　（3）嬰兒型半球膠質(zhì)瘤：主要發(fā)生于嬰幼兒，位于大腦半球，分子遺傳學特征為受體酪氨酸激酶（RTK）家族變異，主要包括NTRK家族基因（NTRK1/2/3）融合、ROS1融合、MET融合、ALK融合。

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• 更新時間：2022-01-04 16:39:37

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