納米治療為PTEN陰性的膠質(zhì)母細胞瘤帶來了新希望

發(fā)布時間：2020-08-11 15:23:07 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

成功研制了一種以納米醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的惡性膠質(zhì)瘤的化學(xué)免疫治療策略。體內(nèi)實驗表明，將表阿霉素包封納米膠束(Epi/m)與免疫檢查點控制劑(ICI)聯(lián)合使用，可以根除PTEN陰性的GBM，該GBM單獨對ICI高

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　　成功研制了一種以納米醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的惡性膠質(zhì)瘤的化學(xué)免疫治療策略。體內(nèi)實驗表明，將表阿霉素包封納米膠束(Epi/m)與免疫檢查點控制劑(ICI)聯(lián)合使用，可以根除PTEN陰性的GBM，該GBM單獨對ICI高度耐藥。由于Epi/m聯(lián)合ICI的協(xié)同作用，腫瘤浸潤T細胞(tumor-浸潤T cells,TIL)等抗腫瘤免疫細胞數(shù)量增加，可合適殺傷癌細胞。另一方面，干擾免疫應(yīng)答的瘤內(nèi)骨髓源性免疫控制細胞(MDSC)明顯減少。

　　CIT還提供了強大的免疫記憶效應(yīng)，以對抗腫瘤，合適地排斥新植入的PTEN陰性GBM細胞在大腦。雖然表柔比星會對器官造成損害，特別是造血器官，但我們的納米藥物策略減少了這些副作用，好轉(zhuǎn)了免疫反應(yīng)。Epi/m已經(jīng)進入其他癌癥類型的臨床試驗，這種CIT策略有望在未來轉(zhuǎn)化為臨床評估。這些結(jié)果已經(jīng)被美國化學(xué)學(xué)會于8月6日發(fā)表在ACS Nano(2019年影響因子=14.588)上。

　　研究中，一種新的膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)治療方案在小鼠身上得到證實。GBM是一種進展較快且預(yù)后較差的腦腫瘤(5年生存率:10.1%)。雖然有幾種化合物正在臨床研究中進行評估，但沒有明顯好轉(zhuǎn)生存期的治療方案。是腫瘤控制基因PTEN異常的患者，對現(xiàn)有的治療方法具有很高的耐藥性，醫(yī)療需求也很高。一般來說，免疫檢查點控制劑(ICIs)被認為對GBM無效，因為GBM是免疫控制T細胞低浸潤。在本文提出的方法中，iCONM的納米藥物傳遞技術(shù)允許表阿霉素選擇性的腫瘤聚集到腫瘤組織，引起免疫原性細胞死亡(immunogenic cell death,ICD)，從而導(dǎo)致ICD局部與ICI協(xié)同。

　　因此，這種基于納米藥物的化學(xué)免疫療法(CIT)對植入腦GBM的小鼠(以下簡稱小鼠GBM模型)合適，并能延長小鼠的生存期。負載表阿霉素的納米膠束治療小鼠顯示細胞毒性T細胞(TIL)高浸潤和骨髓源性免疫控制細胞(MDSC)減少。較終觀察到免疫檢查點功能的控制。

　　在GBM中，PTEN基因經(jīng)常發(fā)生突變，導(dǎo)致免疫控制途徑，促進對ICIs的抗性。因此，在PTEN基因正常的小鼠GBM模型中，ICIs可以根除40%的腫瘤，而在PTEN基因被敲除的小鼠模型中，ICIs不能延長小鼠的生存期。在細胞水平上，我們發(fā)現(xiàn)PTEN缺陷細胞(CT2A-luc)表達的PDL1大約是正常細胞的5倍，這可能與ICI的治療耐藥有關(guān)。由于表柔比星在腫瘤(如乳腺癌)中顯示出控制PDL1表達的能力，如果能將足夠量的表柔比星注入GBM病變，則有可能降低GBM的PDL1水平。因此，采用外柔比星納米粒(epirubicin,Epi/m)聯(lián)合ICI增強對GBM的抗腫瘤效果。

　　在PTEN表達正常(GL261-luc)的GBM模型中，Epi/m(Epi基礎(chǔ)上5mg/kg)+anti-PD1抗體(5mg/kg)均使小鼠存活70天以上，存活時間明顯延長。在本模型中，pbs處理的小鼠在30天內(nèi)死亡，僅抗pd1抗體(5 mg/kg)處理的小鼠使40%的小鼠存活至少70天，Epi/m(5 mg/kg Epi基礎(chǔ))使80%的小鼠存活超過70天。而在PTEN不足模型(CT2A-luc)中，Epi/m(Epi基礎(chǔ)上5mg/kg)+anti-PD1抗體(5mg/kg)僅使30%的小鼠存活70天以上，其他對照組未證實明顯的存活效果。當Epi/m(以Epi為基礎(chǔ))劑量增加至15 mg/kg時，結(jié)合抗pd1抗體(5 mg/kg)，90%的小鼠均能存活70天以上，延長小鼠存活時間。

　　國際小兒腦瘤專家加拿大James T.Rutka相關(guān)研究

　　在過去的十年中，納米醫(yī)學(xué)在外科領(lǐng)域的應(yīng)用在數(shù)量、范圍和設(shè)計上都在穩(wěn)步增長。“納米神經(jīng)外科”一詞較初是由Dunn和Black在2003年提出的，用來描述神經(jīng)外科醫(yī)生使用分子療法來補充現(xiàn)有局部療法的潛力，以治療包括惡性腦瘤在內(nèi)的神經(jīng)外科疾病患者。當飛秒激光系統(tǒng)、納米針和納米除草器可能成為從根本上改變神經(jīng)外科實踐的有用技術(shù)時，神經(jīng)外科醫(yī)生們興奮不已。

　　研究人員描述了使用手持式拉曼掃描儀來識別表面增強拉曼散射(SERS)納米顆粒，這些納米顆粒被傳遞到轉(zhuǎn)基因GBM小鼠模型中。在700-800納米近紅外波段激發(fā)波長的SERS金納米粒子探針的光譜映射較近被認為是一種可靠的體內(nèi)外分子成像方法。研究人員的研究表明，經(jīng)靜脈注射的金硅SERS納米顆?？梢詼蚀_地標定GBM的范圍，而且與靜態(tài)拉曼顯微鏡相比，使用手持設(shè)備可以更完整地切除GBM。雖然有爭議，但有證據(jù)表明GBM切除的范圍與患者的總體生存相關(guān)。因此，研究人員所描述的技術(shù)具有相當大的吸引力。他們的實驗數(shù)據(jù)表明，在拉曼技術(shù)圖像引導(dǎo)下切除GBM比使用手術(shù)顯微鏡和使用5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)衍生的腫瘤熒光更好。手持式拉曼掃描儀相對于靜態(tài)拉曼顯微鏡的優(yōu)越性可能與手持式裝置的可操作性以及克服懸垂腦組織阻礙靜態(tài)拉曼顯微鏡觀察的能力有關(guān)。根據(jù)作者的經(jīng)驗，手持式拉曼掃描儀可以提高數(shù)據(jù)采集的速度，提供實時的手術(shù)指導(dǎo)，可以從任何角度對手術(shù)床進行詢問。與使用5-ALA等基于熒光的圖像引導(dǎo)切除相比，獨特的金硅SERS納米拉曼指紋可以產(chǎn)生更長的光信號，因為有機染料分子可以光漂白。事實上，一些手持拉曼掃描儀已經(jīng)在臨床實踐中使用，這也有利于快速將這項技術(shù)轉(zhuǎn)移到神經(jīng)外科手術(shù)室。

膠質(zhì)母細胞瘤

　　磁共振引導(dǎo)聚焦超聲損害大鼠血腦屏障模型?；€的大腦成像后,動物收到14毫克/公斤50 nm PEGgold納米粒子通過尾靜脈后立即0.02毫升/公斤lipid-encased全氟化碳微氣泡直徑(1-5μm)在生理鹽水稀釋10:1。當微泡進入大腦微血管系統(tǒng)時，F(xiàn)US的產(chǎn)生導(dǎo)致其擴張和崩潰，從而短暫地、局部地打開血腦屏障。打開血腦屏障后，金納米顆粒偶聯(lián)物可以滲透到腦和腦腫瘤(星形細胞瘤)，具體發(fā)生在FUS束斷裂的部位。這是可以做到的，沒有副作用，如腦出血或腦損傷。

　　手持式拉曼掃描儀的未來發(fā)展可能包括在設(shè)備中增加一個組件，不僅可以檢測出SERS納米顆粒陽性的GBM細胞，而且還可以同時使用超聲吸引器或激光來移除這些腫瘤細胞?？梢韵胂?，微創(chuàng)策略，如機器人，可以建立在拉曼掃描儀設(shè)備自動化的過程中，腫瘤邊緣是檢查周和系統(tǒng)，以避免人為錯誤。

　　較后，James T.Rutka教授需要繼續(xù)探索優(yōu)化SERS納米顆粒的大小、組成和表面涂層，同時減少對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收，以使這些技術(shù)發(fā)揮規(guī)模較大的作用并進行臨床試驗。

　　James T.Rutka教授還是INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下組織國際神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員，與INC一起致力于中外神經(jīng)外科技術(shù)的交流、提高、促進。并且在INC通過國際遠程咨詢，便可進行書面郵件或視頻與JamesT.Rutka教授面對面交流，得到教授的遠程咨詢。