膠質(zhì)瘤相關(guān)性腦水腫：分子機制及其臨床意義的新見解
腦水腫是由腦實質(zhì)中水的異常蓄積引起的。腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的水腫(GRE)，是腫瘤周圍腦水腫(PTBE)在臨床上很常見。GRE促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲，影響膠質(zhì)瘤預(yù)后。確實，膠質(zhì)瘤的預(yù)后可以通過在大腦的磁共振圖像(MRI)上適當(dāng)識別腫瘤周圍水腫的程度來獨自評估。PTBE也影響患者的認(rèn)知，因此在規(guī)劃放療目標(biāo)區(qū)域時應(yīng)考慮到。通常，PTBE與不完整的血液腫瘤屏障和腫瘤組織中水異常代謝引起的組織空間過多有關(guān)。這導(dǎo)致血漿中大量液體和可溶性成分的積累。分子生物學(xué)的前沿進展已使人們能夠識別GRE的基本分子機制，但仍有許多問題有待解決。只有深入研究分子機制，我們才能制定出更合適的GRE控制策略。在這里，我們審查有關(guān)GRE的分子機制及其臨床意義的高級研究。
GRE的定義和分類
過去，GRE通常稱為PTBE，盡管沒有跡象表明這種腫脹會影響腦組織中的特定區(qū)域。實際上，GRE包括腫瘤組織和腫瘤周圍空間中的水含量。在臨床實踐中，鑒定神經(jīng)膠質(zhì)瘤水腫較為復(fù)雜。它不僅包括未經(jīng)治療的GRE診斷，還包括臨床干預(yù)后產(chǎn)生的GRE。
不同類型的GRE是由水腫區(qū)域中全部類型的細(xì)胞(神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)之間復(fù)雜而動態(tài)的相互作用導(dǎo)致的。膠質(zhì)瘤細(xì)胞在未經(jīng)治療的神經(jīng)膠質(zhì)瘤狀態(tài)下導(dǎo)致水腫，而血管內(nèi)皮細(xì)胞則誘發(fā)血管性水腫以及放射治療后出現(xiàn)的急性，亞急性，延遲和假進展的相對腦水腫。不同類型的GRE可能是由共同或不同的分子事件引起的，例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)事件和環(huán)氧合酶2(Cox-2)事件。
特定細(xì)胞的參與和分子事件使每種類型的水腫具有不同的分子機制，因此，每種類型的水腫可能具有不同的治療意義和患者預(yù)后意義。但是，這種差異尚待觀察。因此，在研究GRE的分子機制之前，需更好地定義GRE的分類。
腦水腫核磁
未治療狀態(tài)下GRE的診斷性質(zhì)
GRE，特別是PTBE，在歷史上一直被認(rèn)為是典型的血管源性腦水腫，在認(rèn)識到水腫液是腫瘤組織分泌的產(chǎn)物時糾正了過去的錯誤。GRE的形成涉及許多分子介質(zhì)，包括VEGF，水通道蛋白(AQP)，Cox-2，炎性介質(zhì)，一氧化氮(NO)以及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接相關(guān)蛋白。后者還包含其他蛋白家族，例如claudins，occludins，連接相關(guān)分子(JAM)和小帶閉合蛋白(ZO)。
關(guān)鍵和較廣泛研究的介質(zhì)是VEGF。研究表明，VEGF下調(diào)緊密連接蛋白的表達或結(jié)構(gòu)，從而通過擴大內(nèi)皮細(xì)胞和節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞的窗孔之間的縫隙而增強血管通透性。近期的一項研究表明，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)中的囊泡-細(xì)胞器(VVO)樣結(jié)構(gòu)的含量與水腫的嚴(yán)重程度和組織中的VEGF含量有關(guān)。然而，水腫的嚴(yán)重程度和組織中的VEGF含量與微血管窗或內(nèi)皮細(xì)胞之間的裂口沒有明顯的相關(guān)性。我們假設(shè)內(nèi)皮細(xì)胞VVO樣結(jié)構(gòu)的增加會增加血管通透性，這可能導(dǎo)致腫瘤水腫和PTBE。顯然，內(nèi)皮細(xì)胞之間的窗孔和裂口增加導(dǎo)致血管通透性增加的過程類似于滲漏，這是一個被動過程。但是，通過增加VVO樣結(jié)構(gòu)來增加血管通透性的過程類似于泵出。根據(jù)腫瘤微生態(tài)系統(tǒng)的營養(yǎng)假說，腫瘤是為了營養(yǎng)而侵襲。水腫是腫瘤微生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)營養(yǎng)連接重建的病理結(jié)果。此時，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞誘導(dǎo)PTBE的過程是活躍的，為腫瘤周圍浸潤細(xì)胞提供了合適的位置。這表明神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的PTBE是由腫瘤細(xì)胞的侵襲特性決定的。
以前認(rèn)為腹膜水腫會使組織松弛，這有利于侵襲腫瘤細(xì)胞。然而，一些研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抗血管生成活性將顯著抑制腦水腫，但會產(chǎn)生更廣泛的侵襲[17]，[18]。這種現(xiàn)象支持以下推測：腫瘤細(xì)胞的入侵是為了獲取營養(yǎng)，而PTBE為腫瘤周圍浸潤性細(xì)胞提供了合適的生態(tài)位(營養(yǎng)位)。
區(qū)分GRE中發(fā)生的關(guān)鍵分子事件和反應(yīng)性分子事件
控制GRE的潛在策略是分子靶向治療。但是，對GRE分子機制的研究通常有不同甚至相反的結(jié)果。例如，一些關(guān)于高級星形細(xì)胞瘤和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究表明，其表達與腫瘤水腫程度呈正相關(guān)的AQP4，在腫瘤細(xì)胞和腫瘤周圍反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中急劇增加。盡管其他研究表明，AQP4的表達與病理分級不一致，但IQ和IV級神經(jīng)膠質(zhì)瘤中AQP4的表達明顯高于II級神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
APQ4在大腦-CSF界面和星形細(xì)胞末端足部表達，可維持大腦水平衡并顯示較化模式。在正常的腦組織中，APQ4限于大腦微血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，并產(chǎn)生神經(jīng)膠質(zhì)膜的較限。但是，APQ4在病理狀態(tài)下的分布和表達異常，導(dǎo)致腦水腫。我們以前的觀點是AQP4保護神經(jīng)元，維持酸堿和滲透壓平衡，但是近期的研究表明，APQ4異常表達通常伴隨著其他與腦水腫相關(guān)的分子的表達變化，例如上調(diào)AQP4。 VEGF和occludin的下調(diào)。膠質(zhì)瘤中VEGF和AQP4的研究表明，APQ4上調(diào)是由于VEGF引起的水腫而引起的，這證實AQP4可以預(yù)防血管性腦水腫并加劇細(xì)胞毒性腦水腫。
兩者合計，VEGF和APQ4分別是GRE的關(guān)鍵分子事件和反應(yīng)性分子事件。毫無疑問，靶向反應(yīng)性分子事件作為療法將產(chǎn)生不希望的甚至不良的結(jié)果。因此，重要的是要從GRE中發(fā)生的整體分子事件中了解特定分子事件的功能。
將對GRE分子機制的新認(rèn)識轉(zhuǎn)化為臨床
在臨床上，GRE主要通過成像(是MRI)進行分析，這為神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的策略制定和預(yù)后評估提供了基礎(chǔ)。但是，關(guān)于如何融合大腦成像的不斷發(fā)展的知識與GRE的分子機制知之甚少。例如，GRE主要是指血管性腦水腫，其主要特征是微循環(huán)異常。近期的研究發(fā)現(xiàn)，至少已經(jīng)描述了神經(jīng)膠質(zhì)瘤實現(xiàn)新血管形成的五個機制：血管共存選擇，血管生成，血管生成，血管擬態(tài)和(近期描述的)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤-內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。一些研究人員還認(rèn)為血管擬態(tài)形成會影響腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后。盡管如此，腦膠質(zhì)瘤血管生成模型尚未轉(zhuǎn)化為對圖像特征的新理解。不同的腦膠質(zhì)瘤血管生成模型對腫瘤周圍腦水腫有什么影響?腦膠質(zhì)瘤血管生成模型的不同血腫瘤屏障之間有何區(qū)別?膠質(zhì)瘤血管生成模型的差異對圖像增強掃描特性有什么影響?這些問題尚未得到解答。
根據(jù)神經(jīng)腫瘤專家的共識，糖皮質(zhì)激素是PTBE的一線藥物。盡管糖皮質(zhì)激素能快速合適地降低腦GRE，但其抗水腫作用的機制仍不清楚。通常，它們被認(rèn)為通過降低受損的血腦屏障的滲透性而引起治療效果。糖皮質(zhì)激素，例如地塞米松，可能通過抑制血管通透性因子發(fā)揮作用。甘露醇是一種降低顱壓的經(jīng)典藥物，已被廣泛用于治療GRE，是急性腦水腫和腦疝。但是，為了使甘露醇產(chǎn)生抗浮腫作用，血腦屏障需正常發(fā)揮作用。由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的血液腫瘤屏障異常，長期使用甘露醇可能會伴有甘露醇泄漏到間隙，導(dǎo)致晚期發(fā)作性水腫加重。目前，許多藥物正在研究治療GRE，
結(jié)論
腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的水腫(GRE)在臨床上很常見。膠質(zhì)瘤細(xì)胞通過活躍的過程誘導(dǎo)腫瘤周圍的腦水腫，該過程為腫瘤周圍的浸潤性細(xì)胞提供合適的位置。在GRE的發(fā)展過程中，關(guān)鍵分子事件和反應(yīng)性分子事件之間存在差異?？刂艷RE的潛在策略是分子靶向治療。隨著我們更好地了解其分子機制，將改變GRE的臨床治療方法。探索臨床評估的新方法，優(yōu)化控制GRE的現(xiàn)有策略并同時開發(fā)新的治療方法至關(guān)重要。 |
