髓系淋巴瘤惡化的關(guān)鍵因素是什么?
發(fā)布時(shí)間:2021-07-23 16:20:07 | 閱讀:次| 關(guān)鍵詞:
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髓系淋巴瘤惡化的關(guān)鍵因素是什么?在多數(shù)急性髓細(xì)胞性白血病(AML)患者中,MDMX蛋白都有表現(xiàn)。較近在《CancerCell》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中,來(lái)自美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的UlrichSteidl團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn):MDMX過(guò)表現(xiàn)增加了白血病前干細(xì)胞的數(shù)量和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
雖然抑癌基因p53的突變?cè)诟鞣N實(shí)體瘤中很常見(jiàn),但在AML患者中卻比較少見(jiàn)(占患者的10%)。p53蛋白的功能在大多數(shù)TP53正常的AML中受到控制因子MurineDoubleMinute2和MurineDoubleMinuteX的控制。此外,MDMX是一種與p53相互作用并阻止其刺激的蛋白質(zhì),在大多數(shù)AML患者(約90%)中表達(dá)過(guò)。
之前的研究已經(jīng)證明,帶正常TP53的AML對(duì)新型MDMX/MDM2雙重控制劑(ALRN-6924)有反應(yīng),目前正在進(jìn)行一些臨床試驗(yàn)。然而,尚未研究MDMX表達(dá)的致病性及其對(duì)正?;虍惓T煅δ艿挠绊?,這對(duì)白血病轉(zhuǎn)化早期的干細(xì)胞畸變尤為重要。
為了研究MDMX在正常和惡性造血中的過(guò)度表達(dá),作者建立了MDMX轉(zhuǎn)基因鼠模型(Mdmx-Tg),在長(zhǎng)期潛伏期(中位數(shù)為550天)后死于各種實(shí)體瘤或淋巴瘤。
研究發(fā)現(xiàn),MDMX過(guò)度表達(dá)增加了轉(zhuǎn)基因鼠造血干細(xì)胞的數(shù)量、增殖和競(jìng)爭(zhēng)力。在此基礎(chǔ)上,作者發(fā)現(xiàn),MDMX過(guò)度表達(dá)與其他髓病相關(guān)的等位基因一起,作為白血病早期向AML過(guò)渡的驅(qū)動(dòng)力。之后,作者通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)的分析發(fā)現(xiàn),MDMX的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致白血病轉(zhuǎn)化早期干細(xì)胞中Wnt/β-Catenin信號(hào)活性的提高,這是由MDMX和CK1α的物理相互作用引起的。
通過(guò)化學(xué)控制Wnt/β-Catenin活性或人為提高CK1α的表達(dá)水平,可以合適挽救MDMX表達(dá)后白血病轉(zhuǎn)化前干細(xì)胞的致癌特性。作者分析了p53基因在該信號(hào)中的參與,結(jié)果表明,MDMX驅(qū)動(dòng)的骨髓干細(xì)胞擴(kuò)張和Wnt/β-Catenin上升不受p53基因的影響。
綜上所述,作者通過(guò)新的老鼠模型發(fā)現(xiàn),MDMX表達(dá)會(huì)觸發(fā)各種慢性/無(wú)癥狀的白血病早期發(fā)展成AML。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明,MDMX表達(dá)通過(guò)刺激白血病轉(zhuǎn)化前干細(xì)胞中的Wnt/β-Catenin信號(hào)來(lái)促進(jìn)癌癥。研究表明,MDMX表達(dá)是白血病早期向AML轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵,Wnt/β-Catenin信號(hào)是非典型的MDMX下游信號(hào),具有預(yù)防和治療癌癥的潛力。

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